孫亞玲，辛春，郭明，袁志英，劉志紅，陳翠平，周娜

甲狀腺功能減退癥為妊娠期女性常見疾病，病人可出現(xiàn)甲狀腺激素合成及分泌不足，同時伴隨機體代謝功能障礙[1]。若妊娠合并甲狀腺功能減退癥病人得不到及時有效治療，將直接影響胎兒生長發(fā)育，易導(dǎo)致胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常，造成新生兒智力發(fā)育低下，嚴(yán)重者會合并妊娠高血壓綜合征、早產(chǎn)、胎盤早剝及流產(chǎn)等[2-3]。因此，妊娠合并甲狀腺功能減退癥的臨床治療對母嬰健康、成功分娩至關(guān)重要。

妊娠期女性特殊的生理特點，增加了妊娠合并甲狀腺功能減退癥病人的治療困難性。合理的膳食結(jié)構(gòu)、適量運動以及健康的心理狀態(tài)能夠維持病人營養(yǎng)平衡、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌狀態(tài)、保證正常機體代謝，因此，膳食、運動及心理干預(yù)對改善甲狀腺功能具有重要促進作用[4]。但目前，藥物補充甲狀腺素仍為甲狀腺功能低下治療的最有效方法[5]。左甲狀腺素鈉為人工合成的四碘甲狀腺原氨酸鈉鹽，能夠為機體補充甲狀腺素[6]。因此，膳食、運動及心理干預(yù)聯(lián)合左甲狀腺素鈉有利于妊娠合并甲狀腺功能減退癥的臨床治療。

本研究探究了早期綜合干預(yù)與左甲狀腺素鈉聯(lián)合治療對妊娠合并甲狀腺功能減退癥病人的妊娠結(jié)局、母嬰結(jié)局及預(yù)后效果的影響，同時檢測了聯(lián)合治療對相關(guān)生化指標(biāo)的影響，以期為妊娠合并甲狀腺功能減退癥臨床治療提供幫助。

1 資料和方法

1.1一般資料選取遵化市人民醫(yī)院2012年1月至2016年12月期間診治的194例妊娠合并甲狀腺功能減退癥孕婦，所有入選病人均達(dá)到本研究入選標(biāo)準(zhǔn)要求。本研究經(jīng)遵化市人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。通過隨機數(shù)字表法，將194例病人隨機分成研究組(97例)和對照組(97例)。研究組病人年齡范圍為25～40歲，懷孕次數(shù)范圍為1～4次，孕周范圍為14～21周；對照組病人年齡范圍為25～40歲，懷孕次數(shù)范圍為1～4次，孕周范圍為14～21周。兩組病人年齡、孕周、懷孕次數(shù)、產(chǎn)次等資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組病人一般資料比較

1.2入選和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1入選標(biāo)準(zhǔn) (1)所有入選病人經(jīng)B超和人絨毛膜促性腺激素檢測明確診斷是宮內(nèi)妊娠；(2)病人經(jīng)理化檢測后確認(rèn)均符合《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診斷與治療指南》中的妊娠合并甲狀腺功能減退癥的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(3)所有病人均了解本研究內(nèi)容；(4)所有入選病人均在知情同意書中簽字。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)排除資料不全的病人；(2)排除對本研究中藥物存在過敏的病人；(3)排除存在腫瘤、神經(jīng)功能障礙、心肺功能障礙、地方性甲狀腺腫、先天性甲狀腺功能低下等的病人；(4)排除已行甲狀腺切除的病人；(5)排除難以接受10個月隨訪的病人。

1.3治療方法兩組病人一經(jīng)確診立即入院進行治療。病人首先進行體質(zhì)量和體格檢查以及病情和體征評估，根據(jù)病情特點以及檢查結(jié)果給予運動與早期飲食的綜合干預(yù)治療。主要內(nèi)容包括：通過口頭交流以及健康教育告知家屬及病人甲狀腺功能減退癥的病情危害與飲食治療優(yōu)勢，指導(dǎo)家屬和孕婦做好心理準(zhǔn)備及合理的飲食管理。保證孕婦每天合理熱量供應(yīng)，保證孕婦合理的碳水化合物、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)供應(yīng)，孕婦每天食用不低于500 g蔬菜以及日均水果總量不超過200 g，從而保證孕婦合理體質(zhì)量增長和合理的碘攝入。同時根據(jù)病人身體耐受性和病情特點指導(dǎo)進行適量的運動鍛煉，孕婦每天飯后半小時后進行散步、孕婦體操等有氧運動，1次/天，每次30 min，運動強度為孕婦出現(xiàn)微汗、略有疲憊感為止，孕婦疲憊感休息后即可緩解，主管護師督促及協(xié)助病人進行運動。主管護師積極和病人進行溝通，了解病人心理問題，制定合適的解決方案，并應(yīng)用于工作中，緩解病人的心理負(fù)擔(dān)。研究組病人在此治療基礎(chǔ)上給予左甲狀腺素鈉(揚子江藥業(yè)集團四川海蓉藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號2011030166、2014060183)治療，初始劑量每天25～100 μg，每隔2～4周，病人服藥量增加25～50 μg，每日最大劑量不超過200 μg。

1.4分娩結(jié)局及母嬰結(jié)局觀察觀察并記錄兩組病人治療后分娩結(jié)局(妊娠終止、自然分娩、陰道助產(chǎn)、剖宮產(chǎn))和母嬰結(jié)局(產(chǎn)后出血、宮縮乏力、胎兒窘迫及新生兒窒息)發(fā)生情況。

1.5預(yù)后結(jié)果觀察顯效：病人自然陰道分娩同時產(chǎn)后母嬰結(jié)局良好，并且未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生；有效：病人剖宮產(chǎn)或陰道助產(chǎn)成功分娩，但存在比較輕微的不良母嬰預(yù)后結(jié)局，且經(jīng)過治療后得到緩解；無效：病人難產(chǎn)、分娩困難或者出現(xiàn)妊娠終止，同時產(chǎn)后具有嚴(yán)重的不良母嬰結(jié)局以及并發(fā)癥[8]?？傆行?(顯效+有效)/總?cè)藬?shù)(%)。

1.6生化指標(biāo)檢測

1.6.1血液樣本采集 治療前和治療2個月后，分別抽取兩組病人靜脈血5 mL，放入無菌EDTA抗凝管中，送化驗科進行相關(guān)指標(biāo)檢測。

1.6.2指標(biāo)檢測 通過酶聯(lián)免疫吸附法檢測病人游離甲狀腺素(FT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、促甲狀腺刺激激素(TSH)、人絨毛膜促性腺激素(hCG)和脂聯(lián)素(ADPN)水平，試劑盒由武漢默沙克生物科技有限公司和R&D Systems提供，詳細(xì)操作參照產(chǎn)品說明書。

1.7社會支持評定量表(socialsupportratingscale，SSRS)量化評分通過SSRS量表對病人治療前后的社會支持情況進行評價，主要包括主觀支持、客觀支持和對支持的利用度三個方面，評分越高代表社會支持情況越好。

2 結(jié)果

2.1兩組病人治療后分娩結(jié)局比較研究組病人治療后妊娠終止率和剖宮產(chǎn)率低于對照組(P<0.05)；研究組自然分娩率高于對照組(P<0.05)；然而兩組病人治療后陰道助產(chǎn)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2兩組病人治療后分娩結(jié)局比較 /例(%)

組別例數(shù)妊娠終止自然分娩陰道助產(chǎn)剖宮產(chǎn)對照組9722(22.68)30(30.93)19(19.59)26(26.80)研究組975(5.15)68(70.10)18(18.56)6(6.19)χ2 值12.4329.780.0314.97P值<0.001<0.0010.863<0.001

2.2兩組病人治療后母嬰結(jié)局比較治療后研究組病人產(chǎn)后出血、宮縮乏力、胎兒窘迫及新生兒窒息發(fā)生率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3兩組病人治療后母嬰結(jié)局比較 /例(%)

組別例數(shù)產(chǎn)后出血宮縮乏力胎兒窘迫新生兒窒息對照組9734(35.05)35(36.08)33(34.02)31(31.96)研究組9710(10.31)9(9.28)11(11.34)10(10.31)χ2 值16.9319.8714.2313.64P值<0.001<0.001<0.001<0.001

2.3兩組病人治療后預(yù)后結(jié)果比較研究組病人治療后總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4兩組病人治療后預(yù)后結(jié)果比較 /例(%)

組別例數(shù)顯效有效無效總有效率對照組9737(38.14)34(35.05)26(26.80)71(73.20)研究組9763(64.95)30(30.93)4(4.12)93(95.88)Z(χ2 )值4.461(19.085)P值<0.001<0.001

組別例數(shù)FT3/(pmol/L)FT4/(pmol/L)TSH/(mIU/L)hCG/(mU/L)ADPN/(μg/mL)對照組97 治療前2.48±0.306.77±0.8256.07±3.2115.38±2.137.48±1.26 治療后3.60±0.37 a11.40±1.01 a19.29±1.52 a31.62±3.11 a8.53±1.40 a研究組97 治療前2.52±0.346.84±0.8755.79±3.1315.51±2.307.61±1.34 治療后5.40±0.41 ab16.42±1.05 ab4.03±0.47 ab43.06±3.95 ab9.96±1.57 ab

注：FT3為游離三碘甲狀腺原氨酸、TSH為促甲狀腺刺激激素、hCG為人絨毛膜促性腺激素和ADPN為脂聯(lián)素；與本組治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05

2.4兩組病人治療前后生化指標(biāo)比較治療前兩組病人生化指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(自左至右依次為t=0.87、P=0.39；t=0.58、P=0.58；t=0.62、P=0.54；t=0.41、P=0.68；t=0.70、P=0.49)；研究組和對照組病人治療后生物指標(biāo)FT3、FT4、hCG和ADPN高于治療前，而TSH低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=53.25、P<0.001；t=69.19、P<0.001；t=161.06、P<0.001；t=59.36、P<0.001；t=11.21、P<0.001)(t=23.16、P<0.001；t=35.05、P<0.001；t=101.99、P<0.001；t=42.43、P<0.001；t=5.49、P<0.001)；與治療后對照組相比，治療后研究組病人生化指標(biāo)FT3、FT4、hCG和ADPN升高，而TSH降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=32.10、P<0.001；t=33.94、P<0.001；t=94.46、P<0.001；t=22.41、P<0.001；t=6.70、P<0.001)。見表5。

2.5兩組病人治療前后SSRS評分比較治療前兩組病人SSRS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組病人SSRS評分均升高(P<0.05)且研究組升高幅度明顯大于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 兩組病人治療前后SSRS評分比較/(分，±s)

3 討論

目前，妊娠合并甲狀腺功能減退癥已受到內(nèi)分泌學(xué)、婦產(chǎn)科學(xué)等專家廣泛關(guān)注，并且隨著妊娠早期孕婦、流產(chǎn)或不孕女性甲狀腺功能篩查的提倡，妊娠合并甲狀腺功能減退癥檢出率不斷升高[9]。臨床流行病學(xué)研究指出，妊娠期孕婦出現(xiàn)甲狀腺功能減退癥常與流產(chǎn)、多次妊娠、高齡妊娠等存在密切關(guān)聯(lián)[10]。大量研究指出，妊娠期孕婦甲狀腺激素需求量高于正常人群，并且妊娠期孕婦血容量增加，使得血清中碘被大量稀釋[11]；孕婦腎臟的碘清除功能增強，導(dǎo)致機體合成的甲狀腺激素難以滿足病人要求[12]；因此，妊娠期孕婦易發(fā)生甲狀腺功能減退癥。臨床研究表明，妊娠合并甲狀腺功能減退癥孕婦常出現(xiàn)疲乏、畏冷、情緒抑郁、嗜睡、反應(yīng)緩慢等，同時部分病人出現(xiàn)食欲差、心搏緩慢、心悸、肌肉強直疼痛等，使得流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎盤早剝等發(fā)生率明顯升高；同時易出現(xiàn)胎兒智力低下、畸胎和死胎等[13-14]。因此，妊娠合并甲狀腺功能減退癥的臨床治療成為保障母嬰安全、實現(xiàn)成功分娩的重要內(nèi)容。

本研究探究了早期綜合干預(yù)聯(lián)合左甲狀腺素鈉治療妊娠合并甲狀腺功能減退癥的臨床效果。經(jīng)早期綜合干預(yù)和左甲狀腺素鈉聯(lián)合治療后，97例孕婦具有有效的分娩結(jié)局、母嬰結(jié)局和預(yù)后效果，同時SSRS評分明顯升高，說明聯(lián)合治療對妊娠合并甲狀腺功能減退癥病人具有良好的治療效果，有利于保障母嬰安全和實現(xiàn)成功分娩。進一步檢測生化指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療改善了甲狀腺功能及hCG、ADPN水平，說明早期綜合干預(yù)與左甲狀腺素鈉能夠改善病人甲狀腺功能，滿足病人甲狀腺素等相關(guān)因子需求。

妊娠期女性具有特殊的生理特點。由于受傳統(tǒng)錯誤觀念的影響，妊娠期孕婦在運動鍛煉及飲食方面存在較多不合理性，導(dǎo)致孕婦出現(xiàn)營養(yǎng)補充不均衡、運動鍛煉缺乏科學(xué)性[15]。本研究中根據(jù)病人病情特點以及檢查結(jié)果，為其制定合理的飲食結(jié)構(gòu)，保證病人碘的合理攝入及營養(yǎng)均衡，同時科學(xué)的運動有利于改善病人內(nèi)分泌失調(diào)以及代謝紊亂[16]。左甲狀腺素鈉為新型甲狀腺替代藥物，其不僅屬于內(nèi)分泌抑制劑，同時也屬于外源性甲狀腺素補充劑，具有與機體相同結(jié)構(gòu)的甲狀腺素分子[17]。藥物動力學(xué)研究表明，左甲狀腺素鈉口服吸收率達(dá)到50%，同時其半衰期長約6～7 d，使得左甲狀腺素鈉能夠在體內(nèi)長效平穩(wěn)的發(fā)揮作用[18]。藥理研究指出[19-20]左甲狀腺素鈉能夠在甲狀腺外周器官轉(zhuǎn)化成為T3，T3和細(xì)胞核內(nèi)特異性受體相結(jié)合，引發(fā)后者構(gòu)型發(fā)生，形成二聚體，激活的受體和DNA上的甲狀腺激素應(yīng)答元件相結(jié)合，從而調(diào)控相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄及表達(dá)，促進代謝、生長發(fā)育以及提高交感神經(jīng)興奮性作用，維持胎兒正常生長發(fā)育以及母體正常生理功能。

綜上所述，經(jīng)過早期綜合干預(yù)與左甲狀腺素鈉聯(lián)合治療后，妊娠合并甲狀腺功能減退癥病人具有了有效的分娩結(jié)局、母嬰結(jié)局以及預(yù)后效果，同時甲狀腺素功能指標(biāo)和hCG、ADPN水平得到明顯改善，因此，早期綜合干預(yù)與左甲狀腺素鈉聯(lián)合治療能夠保障母嬰安全、實現(xiàn)成功分娩，有望成為妊娠合并甲狀腺功能減退癥治療的理想方案。然而本研究對相關(guān)分子機理的研究仍存在不足，仍需進一步進行探討研究。