王永清 許偉 田佳鑫 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心 （北京 100081）

內(nèi)容提要： 從技術(shù)評(píng)價(jià)角度，介紹藥械組合產(chǎn)品的監(jiān)管情況，結(jié)合近年來藥械組合產(chǎn)品的審評(píng)情況，探討藥械組合產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)的思路，以期對(duì)該類產(chǎn)品的申報(bào)注冊(cè)提供參考借鑒。

藥械組合產(chǎn)品以安全有效為上市的首要原則，這就需要從不同角度全面思考評(píng)價(jià)方法，以保證組合產(chǎn)品整體安全有效。本文從技術(shù)評(píng)價(jià)角度，結(jié)合近年來藥械組合產(chǎn)品的審評(píng)情況，詳解現(xiàn)階段藥械組合產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)的思路，為該類產(chǎn)品的申報(bào)注冊(cè)提供參考借鑒。

1.我國(guó)對(duì)藥械組合產(chǎn)品的監(jiān)管

由于藥械組合產(chǎn)品具有創(chuàng)新性和復(fù)雜性，特別是創(chuàng)新型組合產(chǎn)品，單一審評(píng)中心通常難以單獨(dú)完成藥械組合產(chǎn)品的全部安全性、有效性評(píng)價(jià)。各審評(píng)中心若孤立地按照各自原有評(píng)價(jià)方法審評(píng)藥械組合產(chǎn)品，可能會(huì)使藥械組合產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別不全面，藥物/生物制品和器械組成部分的相互作用等關(guān)鍵性問題不能得到合理評(píng)價(jià)。

國(guó)家藥監(jiān)部門2009年11月發(fā)布的《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)有關(guān)事宜的通告》中明確了藥械組合產(chǎn)品審評(píng)、審批的流程和聯(lián)合審評(píng)機(jī)制——以藥品作用為主的藥械組合產(chǎn)品按藥品受理，由藥品審評(píng)中心牽頭審評(píng)，最終審批取得藥品注冊(cè)證書；以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品（以下簡(jiǎn)稱“含藥醫(yī)療器械”）按醫(yī)療器械受理，由醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心牽頭審評(píng)，最終審批取得醫(yī)療器械注冊(cè)證書。

在藥械組合產(chǎn)品的技術(shù)審評(píng)過程中，根據(jù)藥械組合產(chǎn)品聯(lián)合審評(píng)工作程序，對(duì)于技術(shù)較為成熟、已有同類產(chǎn)品在我國(guó)上市，且無重大不良反應(yīng)或不良事件的，經(jīng)牽頭單位評(píng)估，可由單一審評(píng)中心獨(dú)立承擔(dān)技術(shù)審評(píng)工作；經(jīng)評(píng)估需要聯(lián)合審評(píng)的，牽頭單位可將注冊(cè)申報(bào)資料同步轉(zhuǎn)協(xié)作單位進(jìn)行聯(lián)審；必要時(shí)，牽頭單位可組織兩家審評(píng)中心的相關(guān)負(fù)責(zé)人和主要技術(shù)審評(píng)人員召開工作協(xié)調(diào)會(huì)議，或聯(lián)合召開專家咨詢會(huì)議；需要聯(lián)合審評(píng)的，兩家審評(píng)中心分別針對(duì)相應(yīng)審評(píng)部分出具補(bǔ)充資料意見或?qū)徳u(píng)意見，由牽頭單位匯總，全面評(píng)價(jià)產(chǎn)品的整體安全有效性，出具最終審評(píng)結(jié)論。

2.藥械組合產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)的模式和關(guān)注點(diǎn)

2.1 藥械組合產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)的模式

在藥械組合產(chǎn)品的技術(shù)審評(píng)過程中，根據(jù)《藥械組合產(chǎn)品聯(lián)合審評(píng)工作程序》，對(duì)于技術(shù)較為成熟、已有同類產(chǎn)品在我國(guó)上市，且無重大不良反應(yīng)或不良事件的，經(jīng)牽頭單位評(píng)估，可獨(dú)立承擔(dān)技術(shù)審評(píng)工作；經(jīng)評(píng)估需要聯(lián)合審評(píng)的，牽頭單位可將注冊(cè)申報(bào)資料同步轉(zhuǎn)協(xié)作單位進(jìn)行聯(lián)審；必要時(shí)，牽頭單位可組織兩家審評(píng)中心的相關(guān)負(fù)責(zé)人和主要技術(shù)審評(píng)人員召開工作協(xié)調(diào)會(huì)議，或聯(lián)合召開專家咨詢會(huì)議；需要聯(lián)合審評(píng)的，兩家單位分別針對(duì)相應(yīng)審評(píng)部分出具補(bǔ)充資料意見或?qū)徳u(píng)意見，由牽頭單位匯總，全面評(píng)價(jià)產(chǎn)品的整體安全有效性，出具最終審評(píng)結(jié)論。

2.2 藥械組合產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)的關(guān)注點(diǎn)

結(jié)合近年來藥械組合產(chǎn)品的審評(píng)情況，梳理該類產(chǎn)品審評(píng)時(shí)考慮的關(guān)注點(diǎn)。

2.2.1 新問題

組合后產(chǎn)生的新問題主要包括（但不限于）：產(chǎn)品的組合是否合理；藥品部分的新風(fēng)險(xiǎn)，如藥品較其單獨(dú)批準(zhǔn)時(shí)給藥途徑、劑量、適用范圍等改變及其帶來的影響，所用藥品含量確定依據(jù)及毒理學(xué)評(píng)價(jià)等；器械部分的新風(fēng)險(xiǎn)，如理化、生物性能等是否發(fā)生改變及其帶來的影響；組合后產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、穩(wěn)定性、適用范圍等的改變及其帶來的影響。

2.2.2 相互作用

器械部分和藥品部分的相互作用主要包括（但不限于）：①器械部分對(duì)藥品部分的影響：藥品穩(wěn)定性、活性等是否發(fā)生變化；生產(chǎn)過程殘留物或器械材料的浸提物、降解物等是否影響藥品部分；器械對(duì)藥品的黏附/吸收影響實(shí)際給藥劑量等；②藥品部分對(duì)器械部分的影響：器械材料選擇和生產(chǎn)工藝、病毒滅活、生產(chǎn)環(huán)境、滅菌工藝等是否發(fā)生變化；配合藥品使用時(shí)所需具備的特殊性能要求等。

2.2.3 整體評(píng)價(jià)

組合產(chǎn)品的整體評(píng)價(jià)原則主要包括（但不限于）：論證組合產(chǎn)品立題依據(jù)的合理性，論述組合的意義；識(shí)別組合后的新增風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)收益比，充分考慮藥品部分和器械部分的相互作用帶來的影響；終產(chǎn)品的質(zhì)量控制措施及控制指標(biāo)；終產(chǎn)品的產(chǎn)品技術(shù)要求、適用范圍及禁忌癥等的確定。

3.含藥醫(yī)療器械申報(bào)資料中常見問題的分析

3.1 含藥醫(yī)療器械申報(bào)資料準(zhǔn)備不充分

為保證藥械組合產(chǎn)品的安全有效性，需同時(shí)參考藥品和醫(yī)療器械的相關(guān)要求，但藥品和醫(yī)療器械各自的法律、法規(guī)及規(guī)章不同，在審評(píng)、審批方面存在諸多差異。含藥醫(yī)療器械的生產(chǎn)企業(yè)多為醫(yī)療器械制造企業(yè)，在研發(fā)、組織生產(chǎn)、檢測(cè)、臨床試驗(yàn)和準(zhǔn)備注冊(cè)申報(bào)資料等過程中，存在未充分考慮組合產(chǎn)品中藥品部分的審評(píng)要求等情況。

3.2 未充分考慮組合產(chǎn)品的立題合理性

以抗生素浸漬或涂層管路為例，在醫(yī)療器械中添加抗生素，一方面需考慮產(chǎn)品能否取得預(yù)期的臨床收益，如能否減少細(xì)菌在器械上的定植，能否有效降低器械使用相關(guān)的感染發(fā)生率，或局部組織中藥物釋放濃度能否降低局部組織感染率；另一方面還需考慮可能帶來的新增風(fēng)險(xiǎn)，如可能導(dǎo)致抗生素的耐藥性，特別是局部小劑量使用抗生素常存在這樣的問題。

3.3 未充分考慮藥品部分和器械部分的相互作用

藥品部分與器械部分形成藥械組合產(chǎn)品時(shí)，需關(guān)注兩部分之間的潛在相互作用。如申請(qǐng)人在已上市的器械上分別負(fù)載不同的藥物，以期分別達(dá)到抗凝、抑菌、抑制局部細(xì)胞增生等作用時(shí)，一方面需要考慮藥物負(fù)載及負(fù)載工藝對(duì)器械的影響，如添加藥物后，相對(duì)于原有器械，產(chǎn)品生產(chǎn)工藝、儲(chǔ)存條件、適用范圍、注意事項(xiàng)、禁忌證等均可能發(fā)生變化，藥物負(fù)載生產(chǎn)工藝也可能對(duì)器械的機(jī)械力學(xué)性能、表面特性等造成影響；另一方面又要考慮隨器械局部使用時(shí)，其負(fù)載藥物的含量確定依據(jù)和釋放情況，負(fù)載藥物時(shí)所使用助劑的安全性，器械作為藥物載體及其生產(chǎn)工藝對(duì)藥物涂層活性、釋放、質(zhì)量穩(wěn)定性造成的影響等。

3.4 未充分考慮組合產(chǎn)品的新增風(fēng)險(xiǎn)

申請(qǐng)人在研發(fā)和申報(bào)藥械組合產(chǎn)品時(shí)，應(yīng)充分考慮和關(guān)注藥械組合產(chǎn)品的新增風(fēng)險(xiǎn)，所宣稱的內(nèi)容不能通過主觀推斷，必須要有充分的依據(jù)。例如某載藥產(chǎn)品，申請(qǐng)人主觀認(rèn)為產(chǎn)品在局部使用，所含藥物成分不被人體吸收或不會(huì)引起全身反應(yīng)，未能提供充分支持依據(jù)和數(shù)據(jù)。但根據(jù)國(guó)內(nèi)外不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)情況來看，其所含藥品成分單獨(dú)作為局部使用的藥品時(shí)，主要不良反應(yīng)除了局部麻木、皮疹、紅腫、過敏樣反應(yīng)外，還在幼兒使用者中出現(xiàn)可能危及生命的高鐵血紅蛋白血癥的情況，高鐵血紅蛋白血癥可降低紅細(xì)胞在全身輸送氧氣的能力，罕見情況下可導(dǎo)致患者麻痹、昏迷甚至死亡。因此，申請(qǐng)人在研發(fā)階段就要對(duì)藥械組合產(chǎn)品提前預(yù)估風(fēng)險(xiǎn)，并進(jìn)行充分的試驗(yàn)和論證。

4.小結(jié)

在現(xiàn)階段如何更好地遵循藥械組合產(chǎn)品研發(fā)評(píng)價(jià)一般規(guī)律，鼓勵(lì)創(chuàng)新，推動(dòng)藥械組合產(chǎn)品研發(fā)、管理與評(píng)價(jià)水平的提高，使藥械組合產(chǎn)品能充分發(fā)揮其臨床治療的優(yōu)勢(shì)和特色，在現(xiàn)階段，如何更好地遵循藥械組合產(chǎn)品研發(fā)評(píng)價(jià)一般規(guī)律，同時(shí)鼓勵(lì)創(chuàng)新，推動(dòng)藥械組合產(chǎn)品研發(fā)、管理與評(píng)價(jià)水平進(jìn)一步提高，使藥械組合產(chǎn)品能充分發(fā)揮臨床治療的優(yōu)勢(shì)和特色，是研發(fā)者、生產(chǎn)者及監(jiān)管機(jī)構(gòu)都需要深入思考的問題。