指導(dǎo)專家：復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院藥劑科副主任藥師 李中東

廣州市花都區(qū)人民醫(yī)院副主任藥師 方 健

整 理：朱玲萃

硝酸酯類藥物的使用歷史非常悠久。1772年，法國(guó)醫(yī)生William Heberden首先描述了心絞痛的典型癥狀，到1847年，硝酸甘油開(kāi)始用于治療心絞痛。1867年，Brunton發(fā)表了使用亞硝酸戊酯治療心絞痛的文章。目前，這類藥物仍然是臨床上最常用的擴(kuò)血管藥物，廣泛用于冠心病、心力衰竭、高血壓等疾病的治療，具有不可替代的地位。

藥雖是好藥，但如果我們不了解其“習(xí)性”，往往不能充分發(fā)揮其作用。本期專家評(píng)藥，我們就從硝酸酯類藥物的藥理學(xué)特性具體分析——

硝酸酯類藥物具有擴(kuò)張血管的作用，能抑制血小板聚集和黏附，抗血栓形成，有利于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化所引起的心絞痛的治療。心絞痛是冠心病的常見(jiàn)癥狀，由心肌急劇的、暫時(shí)性缺血和缺氧引起，發(fā)作時(shí)一般持續(xù)數(shù)分鐘，休息或用藥治療后可緩解。

臨床常見(jiàn)的硝酸酯藥物有硝酸甘油、硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯以及戊四硝酯等。該類藥物作用類似，其中目前臨床上應(yīng)用更多的主要是：硝酸甘油、硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯。

直接作用血管平滑肌

硝酸酯類藥物的藥理作用為：提供一氧化氮，激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，升高環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cGMP）， 激活cGMP依賴性蛋白激酶，松弛血管平滑肌等。其可使冠脈擴(kuò)張，也可引起靜脈、動(dòng)脈、小動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞舒張，從而擴(kuò)張血管，減低心室前后負(fù)荷，導(dǎo)致心臟做功和心肌耗氧量下降。這類藥物可經(jīng)胃腸道、皮膚和黏膜迅速吸收，并能在極短時(shí)間內(nèi)迅速發(fā)揮作用，明顯緩解心絞痛，也有助于心力衰竭的治療。

硝酸酯類藥物用于緩解心肌缺血的急性發(fā)作時(shí)，一般為舌下含服，繼以靜脈注射給藥。靜脈注射后若癥狀緩解12～24小時(shí)，需降低靜注的劑量，并改用口服或局部用藥；無(wú)反復(fù)發(fā)作心絞痛癥狀的患者，可選擇口服或局部用藥。

終止心絞痛血發(fā)作首選硝酸甘油

臨床應(yīng)用一百多年的硝酸甘油，一直是治療心絞痛急性發(fā)作的首選藥物，因其起效快、效果佳、副作用少且小、價(jià)格低等特點(diǎn)，頗受患者的青睞。硝酸異山梨酯和單硝酸異山梨酯則作為預(yù)防心肌缺血藥物。

硝酸甘油用于緩解心絞痛時(shí)最常用的方法是舌下含服。所謂舌下含服，就是將藥品放在舌下含化，因?yàn)樯嘞掠胸S富的血管，這種服藥方法能讓藥物不被肝臟代謝損耗，吸收完全，直接起效。心絞痛發(fā)作時(shí)，患者胸骨后壓榨感、悶脹感或窒息性疼痛明顯，這時(shí)時(shí)間就是生命，采取舌下含服的方式，藥物通過(guò)舌下血管直接吸收進(jìn)入血液循環(huán)，并迅速起效，心絞痛癥狀可在1～2分鐘內(nèi)消失（很少超過(guò)5分鐘）。如果服藥后半小時(shí)內(nèi)才緩解，或者絲絲拉拉的不舒服，那說(shuō)明只是胸部不舒服，不是由于冠心病引起的，或者根本沒(méi)有冠心?。ㄋ哉f(shuō)辯證很重要）。

如果5分鐘后還不緩解甚至加重，說(shuō)明已經(jīng)發(fā)生心肌梗死或者發(fā)生了主動(dòng)脈夾層、肺栓塞等嚴(yán)重情況，這時(shí)需要迅速撥打急救電話送醫(yī)院急救，只有盡早完全開(kāi)通冠狀動(dòng)脈（支架介入或者溶栓），恢復(fù)心肌血流供應(yīng)，才能真正挽救心肌、挽救生命。

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藥物首過(guò)效應(yīng)

硝酸甘油舌下含服的這種特殊用藥方式也是由該藥物的藥代動(dòng)力學(xué)決定的，其片劑口服后“首過(guò)效應(yīng)”明顯，會(huì)導(dǎo)致藥物大部分失效。

當(dāng)藥物注射入血管，隨著血流進(jìn)入肝臟，藥物在肝臟會(huì)受到代謝酶的代謝，使得進(jìn)入體循環(huán)起治療作用的藥量減少，這就叫做首過(guò)效應(yīng)。

而口服藥物則要先經(jīng)過(guò)腸道吸收，有些藥物不僅會(huì)受到胃腸液中的酸、堿、細(xì)菌或腸菌酶等的分解破壞，而且在吸收進(jìn)入血液后，也會(huì)肝藥酶的分解代謝或與組織蛋白結(jié)合，雖然給藥途徑不同，影響有大有小，但結(jié)局一樣——進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少了。

一般而言，口服藥物的首過(guò)效應(yīng)比靜脈給藥的首過(guò)效應(yīng)要強(qiáng)些。

有“單”沒(méi)“單”，應(yīng)用不同

細(xì)心的讀者可能會(huì)注意到，硝酸酯類藥物中有兩個(gè)名字非常相近的藥物，即硝酸異山梨酯和單硝酸異山梨酯（又稱5-單硝酸異山梨酯），兩者僅一字之差，那么，它們有哪些不同和相同點(diǎn)呢？

首先，化學(xué)結(jié)構(gòu)上有區(qū)別——大同小異

硝酸異山梨酯和單硝酸異山梨酯在結(jié)構(gòu)上只有一個(gè)差異，硝酸異山梨酯5位碳原子上為氧亞硝基（-ONO2），而單硝酸異山梨酯5位碳原子上為羥基（-OH）。兩者的化學(xué)結(jié)構(gòu)中均有兩個(gè)含氧五元環(huán)。

硝酸異山梨酯有穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型兩種晶型，藥用的為穩(wěn)定型。兩種晶型的其他理化性質(zhì)相同。不穩(wěn)定型在30℃的環(huán)境放置數(shù)天后，即轉(zhuǎn)為穩(wěn)定型。硝酸異山梨酯進(jìn)入人體后，很快被代謝為2-硝酸異山梨酯和5-單硝酸異山梨酯，兩者均具有抗心絞痛活性，但半衰期分別為1.8～2小時(shí)和5～7.6小時(shí)。單硝酸異山梨酯的半衰期長(zhǎng)，加上硝酸異山梨酯為二硝酸酯，脂溶性大，易透過(guò)血腦屏障，有頭痛的不良作用。

其次，藥代動(dòng)力學(xué)有差異——選藥有別

單硝酸異山梨酯、硝酸異山梨酯適應(yīng)證相似，藥理作用、不良反應(yīng)、藥物相互作用、禁忌證相似。主要差異在于兩藥的藥代動(dòng)力學(xué)特征不同，這也決定了二者臨床應(yīng)用上的差異。

單硝酸異山梨酯無(wú)首過(guò)效應(yīng)，其代謝產(chǎn)物為異山梨醇和右旋山梨醇，均無(wú)藥理活性。

而硝酸異山梨酯有首過(guò)效應(yīng)，其代謝產(chǎn)物為5-單硝酸異山梨酯和2-硝酸異山梨酯，兩者均有一定抗心絞痛活性。

在注射給藥時(shí)，單硝酸異山梨酯的半衰期為4～5小時(shí)，起效時(shí)間為1～1.5小時(shí)，無(wú)首過(guò)效應(yīng)。硝酸異山梨酯的半衰期為0.3小時(shí)，起效時(shí)間為即刻，適合用于急性病癥，有首過(guò)效應(yīng)。

在普通片劑用藥時(shí)，單硝酸異山梨酯的半衰期為4～5小時(shí)，起效時(shí)間為0.5～1小時(shí)，維持時(shí)間3～6小時(shí)，無(wú)首過(guò)效應(yīng)，生物利用度為90%～100%。硝酸異山梨酯的半衰期為4小時(shí)，起效時(shí)間為15～40分鐘，維持時(shí)間2～6小時(shí)，有首過(guò)效應(yīng)，生物利用度為20%～25%。

在舌下含片用藥時(shí)，硝酸異山梨酯的半衰期為1小時(shí)，起效時(shí)間為3～5分鐘，維持時(shí)間1～2小時(shí)，有首過(guò)效應(yīng)，生物利用度約60%。

單硝酸異山梨酯普通片只能口服給藥，因其不能快速起效，舌下含服不能迅速緩解急性癥狀。而硝酸異山梨酯片劑口服、舌下含服均有效，且舌下含服較口服起效迅速、生物利用度高，但維持時(shí)間較短，急癥時(shí)建議患者舌下含服；需長(zhǎng)期治療的，推薦口服用藥。

此外，二者均有緩釋片可用。單硝酸異山梨酯半衰期4～5小時(shí)，起效時(shí)間為1～1.5小時(shí)，維持時(shí)間12小時(shí)，生物利用度接近100%，無(wú)首過(guò)效應(yīng)。硝酸異山梨酯起效時(shí)間為1小時(shí)，維持時(shí)間12小時(shí)，生物利用度約25%，有明顯的首過(guò)效應(yīng)。

一般情況下，單硝酸異山梨酯的生物利用度較硝酸異山梨酯高；使用中要注意使用技巧，避免機(jī)體對(duì)硝酸酯類藥物產(chǎn)生耐藥性。

用于急性心梗時(shí)，推薦使用硝酸異山梨酯注射液、硝酸異山梨酯片舌下含服，不推薦使用單硝酸異山梨酯注射液。冠心病長(zhǎng)期治療、心絞痛長(zhǎng)期治療和預(yù)防時(shí)，口服兩種藥物的普通片和緩釋片均有效，考慮耐藥性、方便性及用藥依從性，推薦使用單硝酸異山梨酯緩釋制劑。因?yàn)閱蜗跛岙惿嚼骢ゾ忈屩苿┙o藥每日1次，可提供10～12 小時(shí)硝酸酯有效濃度期，可避免耐藥。

合理用藥注意9點(diǎn)

硝酸酯類藥物給藥后需要注意的事項(xiàng)有以下幾點(diǎn)：

1.口服用藥后可能出現(xiàn)頭痛、頭暈、心動(dòng)過(guò)緩、低血壓、口腔干燥、惡心、嘔吐等反應(yīng)；局部用藥可能導(dǎo)致接觸性皮炎、局部刺激或紅斑；靜脈給藥時(shí)，尤其給藥過(guò)快時(shí)，可出現(xiàn)嚴(yán)重低血壓、胸部不適、心悸、惡心、嘔吐、上腹不適、焦慮不安、肌肉痙攣、暈厥、出汗等；若長(zhǎng)期用藥，可能導(dǎo)致高鐵血紅蛋白血癥。

2.有嚴(yán)重低血壓、明顯貧血、機(jī)械性梗阻導(dǎo)致的心衰、頭部創(chuàng)傷或出血導(dǎo)致的顱內(nèi)壓增高等的患者應(yīng)避免使用；

3.有嚴(yán)重肝腎功能障礙、甲減、營(yíng)養(yǎng)不良、低體溫情況的患者者要慎用；

4.使用硝酸酯類藥物后24小時(shí)內(nèi)禁用西地那非（偉哥）等磷酸二酯酶抑制劑類；

5.一旦出現(xiàn)心絞痛癥狀，患者最好立即坐位用藥；

6.舌下含服給藥時(shí)，患者應(yīng)知曉在5～10分鐘后可重復(fù)含服用藥1次，最多3次，直到胸痛緩解或出現(xiàn)不良反應(yīng)；

7.長(zhǎng)期使用（尤其是長(zhǎng)效制劑）可能出現(xiàn)硝酸酯類耐藥，建議遵醫(yī)囑采取間歇給藥方式加以改善，每日確保有8～12小時(shí)不使用藥物的間歇期；

8.靜脈用藥一般不要超過(guò)3天，并注意監(jiān)測(cè)心率和血壓；

9.塑料制成的輸液裝置可能會(huì)吸收部分硝酸甘油，建議酌情調(diào)整劑量。

保持藥效，預(yù)防耐藥

硝酸酯類藥物連續(xù)用藥會(huì)出現(xiàn)耐藥性。耐藥性的發(fā)生可能與人體“硝酸酯受體”中的巰基（-SH）被耗竭有關(guān)。那么，臨床應(yīng)該如何保持硝酸酯類的藥效，并有效預(yù)防其耐藥性？

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什么是勞力性心絞痛

世界衛(wèi)生組織（WHO）將心絞痛分為勞力型心絞痛、自發(fā)型心絞痛以及兩種情況混合出現(xiàn)的混合性心絞痛。勞力型心絞痛：是指由于運(yùn)動(dòng)、體力或腦力勞動(dòng)等引起。胸痛經(jīng)休息或舌下含硝酸甘油后可以迅速緩解或消失的心絞痛。自發(fā)型心絞痛：發(fā)作與勞累無(wú)關(guān)，程度較重，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，且心絞痛不易被含化硝酸甘油所緩解。

其中勞力性心絞痛在臨床上又可分為——

初發(fā)型：心絞痛在最近一個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，且日趨發(fā)作頻繁和加重。

穩(wěn)定型：病情穩(wěn)定在一個(gè)月以上，即心絞痛發(fā)作頻數(shù)、誘因及發(fā)作時(shí)間大致相同。

惡化型：原為穩(wěn)定型心絞痛，而新近心絞痛發(fā)作頻數(shù)增加，程度加重，持續(xù)時(shí)間增長(zhǎng)，可由越來(lái)越輕的活動(dòng)所引起，甚至休息時(shí)亦發(fā)作，含用硝酸甘油不易緩解。

1.依據(jù)病情用藥。冠心病患者要在心絞痛發(fā)作時(shí)舌下含服硝酸甘油，設(shè)法尋找并去除心絞痛的誘發(fā)因素。如果用藥效果不理想，要及時(shí)去醫(yī)院就診，不要延誤病情。

2.心絞痛發(fā)作時(shí)用藥，不發(fā)作時(shí)就不用藥?；颊咴谛慕g痛發(fā)作時(shí)，應(yīng)即刻含服隨身攜帶的硝酸甘油或硝酸異山梨酯（消心痛）1片或2片，做到不發(fā)作不用。若為勞力性心絞痛，則建議預(yù)防性用藥，即在運(yùn)動(dòng)前用藥。

3.延長(zhǎng)給藥的間隔時(shí)間。與抗生素耐藥不同，硝酸酯類藥物只要不持續(xù)使用，有一個(gè)8～12小時(shí)不用藥的間歇期，可迅速消除其耐藥性，治療效果即可恢復(fù)良好。而且，可喜的是，在此間歇期，不會(huì)發(fā)生反彈性的心肌缺血，即不會(huì)誘發(fā)心絞痛，不會(huì)加重心肌梗死。

4.聯(lián)合用藥，遵醫(yī)囑。將卡托普利與硝酸酯類藥物，或利尿劑與硝酸酯類藥物，或是維生素C、維生素E與硝酸酯類藥物聯(lián)用等，都能不同程度減少硝酸酯類藥物耐藥性的發(fā)生。

平價(jià)變“天價(jià)”，選藥有訣竅

因?yàn)楦鞣N各樣的原因，硝酸甘油斷貨、漲價(jià)的情況屢見(jiàn)不鮮，以前幾塊錢一瓶的硝酸甘油片，現(xiàn)在價(jià)格高達(dá)五六十元，不少患者紛紛表示需要換藥。為此，整理一些心絞痛的治療藥物及用藥注意事項(xiàng)（聲明：具體用藥一定要在?？漆t(yī)生指導(dǎo)下使用）供參考。

依據(jù)我國(guó)最新版《內(nèi)科學(xué)》，心絞痛發(fā)作宜選擇硝酸酯類藥物。但我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，心絞痛急性發(fā)作應(yīng)先治標(biāo)后治本或標(biāo)本同治，根據(jù)患者病因的不同（淤血阻絡(luò)、胸陽(yáng)不宣、寒凝血脈等）選用合適的速效藥物（如速效救心丸、麝香保心丸、蘇合香丸、寬胸丸、復(fù)方丹參滴丸等）。

其他改善心絞痛癥狀藥物有：洛爾類（β受體阻斷藥）長(zhǎng)期服用可以降低心率，減弱心肌收縮，降低血壓，一方面使心肌對(duì)血供需求減少，另一方面可減輕心臟負(fù)荷，是非常重要的藥物，臨床常選用美托洛爾或比索洛爾等。β受體阻斷藥使用劑量應(yīng)個(gè)體化，從較小劑量開(kāi)始逐漸增加。伴有嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩和Ⅱ、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯、竇房結(jié)功能紊亂、明顯支氣管痙攣或支氣管哮喘患者禁用。

如果血壓難以控制，可能還需合并使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（普利類）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（沙坦類）：此2類藥物可以改善心室重構(gòu)，改善預(yù)后，不是單純的降壓藥物，臨床常選擇貝那普利、依那普利等；如果出現(xiàn)咳嗽、血管性水腫等不良反應(yīng)則選擇纈沙坦、替米沙坦等替換。