陳小妹 劉勇

【摘要】 目的：觀察生血寶合劑聯合重組人促紅細胞生成素（rhu-EPO）治療腫瘤化療相關性貧血的臨床療效及安全性。方法：選取2017年1月-2019年1月本院收治的實體瘤及經化療后出現中重度貧血患者72例。按隨機數字表法分為對照組及觀察組，各36例。對照組予以rhu-EPO治療，觀察組在對照組基礎上加用生血寶合劑進行聯合治療。比較兩組臨床療效、治療前后血常規(guī)指標水平、生活質量、不良反應發(fā)生情況。結果：觀察組總有效率為94.44%，顯著高于對照組的75.00%，差異有統(tǒng)計學意義（字2=5.18，P<0.05）;治療后，觀察組RBC、Hb水平升高較對照組更為顯著（P<0.05）;觀察組生活質量總體改善率97.22%，高于對照組的75.00%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;觀察組不良反應發(fā)生率8.33%，低于對照組的11.11%，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論：生血寶合劑聯合rhu-EPO治療腫瘤化療相關性貧血具有較好的臨床療效，可有效提高患者RBC、Hb水平，改善患者的生活質量，且無明顯不良反應。

【關鍵詞】 生血寶合劑 rhu-EPO 腫瘤相關性貧血 臨床療效

[Abstract] Objective： To explore the clinical efficacy and safety of Shengxuebao Mixture combined with Recombinant Human Erythropoietin （rhu-EPO） for treatment of tumor chemotherapy-related anemia. Method： A total of 72 cases of solid tumors and moderate to severe anemia after chemotherapy from 2017 to January 2019 in our hospital were selected. According to the random number table method， the patients were divided into the control group and the observation group， 36 cases in each group. The control group was given rhu-EPO， and the observation group was given Shengxuebao Mixture on the basis of the control group. The clinical efficacy， blood routine indexes before and after treatment， quality of life and adverse reactions were compared between the two groups. Result： The total effective rate of the observation group was 94.44%， which was significantly higher than 75.00% of the control group， the difference was statistically significant （字2=5.18， P<0.05）. After treatment， the levels of RBC and Hb in the observation group increased more significantly than those in the control group （P<0.05）. The overall improvement rate of quality of life in the observation group was 97.22%， which was higher than 75.00% in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group was 8.33%， which was lower than 11.11% in the control group， the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： Shengxuebao Mixture combined with rhu-EPO has good clinical efficacy in the treatment of cancer chemotherapy-related anemia， it can effectively improve the level of RBC and Hb， improve the quality of life of patients and without obvious adverse reactions.

[Key words] Shengxuebao Mixture rhu-EPO Tumor chemotherapy-related anemia Clinical efficacy

First-authors address： Ganzhou Cancer Hospital， Ganzhou 341000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.30.017

貧血是指外周血中單位容積內紅細胞數（RBC）減少或血紅蛋白（Hb）濃度降低，致使機體不能對周圍組織細胞充分供氧[1]。腫瘤相關性貧血主要是指在其疾病的發(fā)展過程中以及治療過程中發(fā)生的貧血。有研究表明腫瘤相關性貧血發(fā)病率高達60%左右，其中經抗腫瘤藥物治療后的腫瘤患者出現的貧血情況更為突出，即腫瘤化療相關性貧血發(fā)生率更高[2-5]。腫瘤化療相關性貧血發(fā)生的原因是多方面的，包括機體營養(yǎng)吸收障礙以及腫瘤患者接受長期、多種治療后出現骨髓抑制和腎功能受損等[2-3，5]。貧血與頭暈、疲勞、免疫力下降、機體功能受損和生活質量下降等臨床表現密切相關，甚至會影響腫瘤的治療效果，也是腫瘤患者預后不良的獨立危險因素之一，嚴重影響人的生活健康[2，6]。一般而言，當Hb低于80 g/L時，不建議腫瘤患者進行化療治療。因此，有效治療腫瘤患者化療后出現的貧血，改善患者生活質量，是后續(xù)化療計劃順利進行的重要環(huán)節(jié)。目前，關于生血寶合劑聯合重組人促紅細胞生成素（rhu-EPO）對于腫瘤化療后中重度貧血患者療效及安全性的相關報道較少。為此，本研究采用生血寶合劑聯合rhu-EPO治療腫瘤化療后中重度貧血，旨在探討該方案治療中重度化療后相關性貧血的臨床療效及安全性，為臨床治療提供參考依據?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年-2019年1月本院收治的實體瘤及經化療后出現中重度貧血患者72例為研究對象。納入標準：（1）研究對象均符合WHO貧血分級標準（中度貧血80 g/L≤Hb≤95 g/L，重度貧血65 g/L≤Hb<80 g/L）[7];（2）肝、腎功能及心電圖等基本正常;（3）治療前半個月內未進行放化療及輸血治療，且預計生存期>6個月。排除標準：（1）患有造血、溶血性疾病、多種原因引起持續(xù)性出血;（2）存在嚴重高血壓、靜脈血栓高風險、感染未控制、需禁食疾病、腸梗阻;（3）對生血寶合劑、rhu-EPO或人血清白蛋白過敏;（4）近3個月內曾參加過或正在參加其他臨床試驗者;（5）妊娠或哺乳期患者;（6）酗酒、口服藥物困難、依從性差者。按隨機數字表法分為觀察組和對照組，各36例?；颊呔橥獗狙芯浚瑫r經過醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 治療方法 對照組采用rhu-EPO方案進行治療，重組人促紅細胞液（生產廠家：沈陽三生制藥有限責任公司，批準文號：國藥準字S20010001），10 000 IU/次，每周3次，皮下注射給藥;并根據情況對患者進行補鐵治療[復方硫酸亞鐵葉酸片（生產廠家：吉林省西點藥業(yè)科技發(fā)展股份有限公司，批準文號：國藥準字H20030165），200 mg/次，3次/d，餐后口服，共2周]。每2周根據患者的特殊情況調整重組人促紅細胞液劑量，共8周，8周為1個療程。在治療期間，如果外周血Hb達到100～110 g/L，則進入維持階段，重組人促紅細胞液劑量調整為原治療劑量（即10 000 IU/次，每周2次，皮下注射給藥）的2/3;如果外周血Hb男性達到120 g/L或女性達到110 g/L及以上，應停止給藥（Hb計數正常范圍：男120～160 g/L，女110～150 g/L）。觀察組在對照組基礎上聯用生血寶合劑（生產廠家：清華德人西安幸福制藥有限公司，批準文號：國藥準字Z20050770），15 mL/次，3次/d，口服，共8周。治療1個療程后評估臨床療效。兩組患者在治療期間其他治療均相同，禁止使用與生血寶合劑、rhu-EPO主要成分相似或作用相似的其他相關治療藥物及產品。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）比較兩組臨床治療效果，評估標準如下，治愈：女Hb ≥110 g/L，男Hb≥120 g/L，臨床癥狀或體征消失;顯效：女100 g/L≤Hb<110 g/L，男100 g/L≤Hb<120 g/L，臨床癥狀或體征明顯好轉;有效：90 g/L≤Hb<100 g/L，臨床癥狀或體征有好轉;無效：貧血程度及貧血癥狀或體征無明顯改善?？傆行?治愈+顯效+有效[8]。（2）比較兩組治療前后血清RBC、Hb水平。（3）比較治療后兩組生活質量，根據Karnofsky評分，評估患者治療前后的生活質量情況，其評價標準：治療后較治療前評分增加≥10分者為提高，減少≥10分者為下降，增加或減少<10分者為穩(wěn)定;總改善=提高+穩(wěn)定。（4）比較兩組的不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理 使用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件分析數據，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組性別、年齡、Karnofsky評分、治療前貧血分級等資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組臨床治療效果比較 觀察組總有效率為94.44%，顯著高于對照組的75.00%，差異有統(tǒng)計學意義（字2=5.18，P<0.05），見表2。

2.3 兩組治療前后血清RBC、Hb水平比較 兩組治療前RBC、Hb水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;與治療前比較，治療后RBC、Hb水平均升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;治療后觀察組RBC、Hb水平升高較對照組更為顯著，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組治療后生活質量比較 治療后，觀察組的Karnofsky評分為（91.68±4.43）分，高于對照組的（82.33±2.76）分，差異有統(tǒng)計學意義（t=10.75，P<0.05）;治療后，觀察組的生活質量總體改善率為97.22%，高于對照組的75.00%，差異有統(tǒng)計學意義（字2=7.33，P<0.05），見表4。

2.5 兩組不良反應發(fā)生情況比較 觀察組不良反應發(fā)生率為8.33%，低于對照組的11.11%，差異無統(tǒng)計學意義（字2=0.16，P>0.05），見表5。

3 討論

腫瘤化療相關性貧血發(fā)生率高，且貧血程度與免疫力下降、機體功能受損和生活質量下降等臨床表現密切相關;嚴重的貧血甚至會成為常規(guī)惡性腫瘤治療中常見的劑量限制性副作用之一，影響腫瘤的治療，也是慢性疾病不良預后的危險因素之一，嚴重影響人的生活健康[2-5]。因此，改善腫瘤化療相關性貧血在腫瘤的治療過程中具有重要的臨床意義。

腫瘤化療相關性貧血發(fā)生的原因是多方面的，包括機體營養(yǎng)吸收障礙以及腫瘤患者接受長期、多種治療后出現骨髓抑制或長期骨髓損傷等所致[2-3，5]。目前輸血、EPO等均可作為治療中重度腫瘤化療相關性貧血的主要手段[2-3，5，9]。輸血治療雖見效快，但維持時間短，且易出現免疫反應、排斥反應、病毒或異物感染、溶血及許多并發(fā)癥。國內外指南及文獻[2-5，9-10]指出，不建議常規(guī)使用輸血治療，僅將輸血作為重度貧血治療的臨時處理手段;rhu-EPO可刺激并改善受化療抑制的骨髓紅細胞系祖細胞造血功能，能促進其增殖，并對早期造血祖細胞分化具有指導作用，減輕ROS相關的損傷[11-12];也可以補充因化療藥物導致腎功能受損引起的內源性rhu-EPO不足，已被廣泛應用于臨床，以促進癌癥患者治療后骨髓造血功能的恢復。此外，rhu-EPO治療中重度貧血符合正常生理，且具有較好的耐受性，可減少輸血相關的副作用及并發(fā)癥，同時，rhu-EPO的使用可以減少輸血需求，也緩解了備用血源緊張的問題。

中醫(yī)辨證認為，化療相關性貧血屬“虛勞”范疇，因化療藥物侵入機體后，造成脾胃失調、肝腎虧損、脾虛氣血生化無源，進而導致氣血兩傷、氣血不足。根據中醫(yī)“虛則補之”的治療原則，宜養(yǎng)肝腎，益氣養(yǎng)血，扶正祛邪，有望通過補益肝腎、益氣生血、調和脾胃來改善機體，緩和或降低化療藥物對機體的損害。據藥典記載，生血寶合劑中的主要成分具有補益肝腎、生血養(yǎng)血、益腎益氣固本等功效[13]。研究表明，化療相關性貧血會出現乏氧狀態(tài)，可能使抗氧化系統(tǒng)受損，加劇氧化應激誘導改變，氧化應激是惡性腫瘤等多種慢性疾病發(fā)病機理的共同特征，氧化應激會誘導蛋白質組學和基因組學的改變，例如影響細胞的增殖、分化、衰老及凋亡等，增加造血干細胞等發(fā)生損傷的可能，進而可能影響患者治療的效果及預后情況[14]。生血寶合劑由桑椹、制何首烏、白芍、墨旱蓮、女貞子、黃芪等主要成分經現代工藝制備而成，現代藥理學研究顯示，以上的主要成分分別具有刺激骨髓造血、調控造血細胞因子表達及分化、抗氧化應激損傷、增強免疫、改善肝腎功能、腫瘤輔助治療等多重功效[15-19]。因此，生血寶合劑在一定程度上也具有刺激髓系紅細胞再生、有效調節(jié)及改善造血微環(huán)境和骨髓造血功能，進而有助于RBC、Hb等指標的恢復;以及可以有效改善因化療藥物等引起的脾胃失調、氣血兩虛所致的頭暈，疲乏，食欲下降等癥狀，減輕化療藥物對機體的損害。因此，生血寶合劑可以從多方面起到相應的腫瘤化療后相關貧血的治療作用。

外周血RBC、Hb是化療后貧血嚴重程度的主要評價指標，間接反映了藥物化療對骨髓的抑制程度。因此，可以通過外周血RBC、Hb、不良反應發(fā)生率等指標來評估抗腫瘤藥物治療后骨髓抑制的嚴重程度及對癥治療后的療效及安全性。本研究結果顯示，治療前，兩組性別、年齡、Karnofsky評分、RBC、Hb水平等比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;與治療前比較，對照組治療后RBC、Hb水平均有升高（P<0.01），提示患者使用rhu-EPO后其貧血情況得到明顯的改善，從而間接地證實了rhu-EPO對于化療相關性貧血具有治療作用。治療后觀察組RBC、Hb水平升高較對照組更為顯著（P<0.05）;此外，觀察組生活質量總體改善率97.22%，高于對照組的75.00%（P<0.05）;觀察組不良反應發(fā)生率為8.33%，低于對照組的11.11%，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。提示生血寶合劑在改善貧血、提高患者生活質量等方面具有較好的協同作用，且無明顯不良反應。

綜上所述，生血寶合劑與rhu-EPO兩藥聯合使用在治療中重度化療后相關貧血方面具有較好的臨床效果，在一定程度上可提高患者RBC、Hb水平，使治療達到預期效果，并能明顯改善患者的生活質量，對患者病情的轉歸具有積極意義。此外，考慮到本研究樣本量小及療效評價時間短，對于治療中重度化療后相關性貧血方面，生血寶合劑與rhu-EPO最終獲益情況以及是如何發(fā)揮協同作用的有待進一步臨床與基礎研究。

參考文獻

[1] Vieth J T，Lane D R.Anemia[J].Hematol Oncol Clin North Am，2017，31（6）：1045-1060.

[2] Visweshwar N，Jaglal M，Sokol L，et al.Chemotherapy-related anemia[J].Ann Hematol，2018，97（2）：375-376.

[3]馬軍，王杰軍，張力，等.腫瘤相關性貧血臨床實踐指南（2015-2016版）[J].中國實用內科雜志，2015，35（11）：921-930.

[4] Zhao F，Wang Y，Liu L，et al.Erythropoietin for cancer-associated malignant anemia：A meta-analysis[J].Mol Clin Oncol，2017，6（6）：925-930.

[5] Rodgers G M 3rd，Becker P S，blinder M，et al.Cancer and Chemotherapy-Induced Anemia[J].Natl Compr Canc Netw，2012，10（5）：628-653.

[6] Giridhar K，Ritica S，Jeeva V，et al.Iron Deficiency Anemia Coexists with Cancer Related Anemia and Adversely Impacts Quality of Life[J].PLoS One，2016，11（9）：e0163817.

[7] WHO.Haemoglobin concentrations for the diagnosis of anaemia and assessment of severity Vitamin and Mineral Nutrition Information System[J].World Health Organization，2011（WHO/NMH/NHD/MNM/11.1）.

[8]沈悌，趙永強.血液病診斷及療效標準[M].4版.北京：科學出版社，2018：8-12.

[9] Aapro M，Beguin Y，Bokemeyer C，et al.Management of anaemia and iron deficiency in patients with cancer：ESMO Clinical Practice Guidelines[J].Ann Oncol，2018，29（Suppl 4）：iv96-iv110.

[10] Aapro M，Gascón P，Patel K，et al.Erythropoiesis-Stimulating Agents in the Management of Anemia in Chronic Kidney Disease or Cancer：A Historical Perspective[J].Frontiers in Pharmacology，2019，9（9）：1498.

[11] Singh R P，Grinenko T，Ramasz B，et al.Hematopoietic Stem Cells but Not Multipotent Progenitors Drive Erythropoiesis during Chronic Erythroid Stress in EPO Transgenic Mice[J].Stem Cell Reports，2018，10（6）：1908-1919.

[12] Kuhrt D，Wojchowski D M.Emerging EPO and EPO receptor regulators and signal transducers[J].Blood，2015，125（23）：3536-3541.

[13]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：2015年版.一部[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015.

[14] Lee J，Cho Y S，Jung H，et al. Pharmacological Regulation of Oxidative Stress in Stem Cells[J].Oxid Med Cell Longev，2018，2018：4081890.

[15]姜響.桑椹多糖的體內降糖活性及其分離純化初步研究[D].廣州：廣東藥科大學，2016.

[16]梅雪，余劉勤，陳小云，等.何首烏化學成分和藥理作用的研究進展[J].藥物評價研究，2016，39（1）：122-131.

[17]王成龍.基于白芍養(yǎng)血柔肝功效的芍藥苷、芍藥內酯苷藥理作用研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學，2017.

[18]徐萍.H2O2致人黑素細胞線粒體氧化損傷機制及補肝益腎中藥的保護作用[D].南京：南京中醫(yī)藥大學，2016.

[19]劉先芳，梁敬鈺，孫建博，等.女貞子化學成分和藥理活性研究進展[J].海峽藥學，2018，30（1）：1-8.

（收稿日期：2019-05-08） （本文編輯：董悅）