何通

（河南醫(yī)藥技師學院，河南 開封 475004）

一、小容量注射劑生產(chǎn)中的污染來源

小容量注射劑是各種藥品射劑質(zhì)量風險較高的劑型，各種的污染和交叉污染是造成風險高的主要原因。我們在管理小容量注射劑的生產(chǎn)中應該把這些問題放在首位，畢竟藥物安全是很重要的。我們會根據(jù)這些污染源的不同采取不同的措施減少污染提高質(zhì)量。小容量注射劑生產(chǎn)中的污染來源分別是內(nèi)源性污染和外部性污染。

內(nèi)源性污染主要包括因生產(chǎn)工藝不成熟操作不當造成的白點、白塊、結晶、纖維和因玻璃安瓶等包材本身造成的玻屑等非活性異物。解決內(nèi)源性污染主要在于優(yōu)化生產(chǎn)處方和工藝操作,則需要選擇合適的包材供應商選用與藥液相適應的包裝材料,同時充分保證設備的運行狀態(tài),減少污染物的產(chǎn)生。

外源性污染主要是在藥品生產(chǎn)過程環(huán)境，人工操作，產(chǎn)品包裝產(chǎn)生的污染。其中包括微生物和內(nèi)毒素等。

二、小容量注射劑生產(chǎn)中污染控制

小容量注射劑生產(chǎn)中主要是內(nèi)源性污染和外源性污染。我們主要是以下四個方面來減少小容器注射生產(chǎn)過程中的污染，對微生物的控制、人工操作時產(chǎn)生的污染、對生產(chǎn)儀器的管理、生產(chǎn)環(huán)境的管控。

（一）控制微生物減少污染

在藥品生產(chǎn)的過程中，微生物會吸附生產(chǎn)藥品的設備上，或者處于生產(chǎn)環(huán)境中，進而與藥品產(chǎn)生接觸，例如產(chǎn)品的潔凈車間、灌裝線等。如若沒有對藥品的生產(chǎn)設備和相關區(qū)域進行及時的消毒，則很容易會產(chǎn)生二次污染，原本無菌的產(chǎn)品由于受到存儲條件問題或者材料密封性等問題，導致遭受微生物的污染。現(xiàn)在新技術對微生物進行控制的方式有以下幾種：（1）高溫滅菌法。通常分為干熱和濕熱滅菌兩類，現(xiàn)在對于大部分輸液容器常用的方法是濕熱滅菌。（2）化學滅菌法，利用化學試劑來控制微生物，一般用乙醇、異丙醇等試劑對小容注射劑的容器進行擦拭滅菌。（3）膜過濾法。一般使用孔徑不超過0.45um的過濾膜，消除產(chǎn)品當中存在的微生物，這種方式往往適用于大輸液的生產(chǎn)過程中，能夠起到降低微生物含量的作用。對于大輸液的生產(chǎn)來說，一般采用上述前三種方法相結合的方式，以此來達到滅菌的目的。在對微生物污染控制的過程中，大輸液產(chǎn)品出廠時應保障其中存在的細菌殘留全部消滅，使其徹底處于無菌狀態(tài)才能夠符合規(guī)定的標準。另外，還應做好微生物的預防工作，保持環(huán)境的干燥性，則能夠在很大程度上對微生物的繁殖進行有效的抑制。

（二）減少人為操作時的污染

大容量注射劑生產(chǎn)過程中也很可能產(chǎn)生人為污染，例如在工作中將已經(jīng)滅菌或者尚未滅菌的產(chǎn)品相混淆，對生產(chǎn)設備和工藝進行不科學操作，沒有及時對生產(chǎn)設備進行消毒處理等，都將為微生物的侵入提供機會，最終導致產(chǎn)品的滅菌效果沒有達到標準要求，對患者的生命安全構成威脅。對于人為污染的控制可采取以下幾種措施：（1）加強培訓，確保人員在上崗之前具備充足的知識技能。（2）加強按規(guī)程操作的理念，采取獎懲措施對藥品生產(chǎn)現(xiàn)場進行有效監(jiān)管。（3）專人專崗，防止不具備操作資格的人員上崗操作。（4）與藥品接觸的人員需要定期體檢，合格后才能上崗。（5）工作服規(guī)范穿戴，工人的工作服應該要定期消毒，尤其在無菌區(qū)工作還要進行滅菌處理。（6）手套佩戴要求，手套要密封性能好，工人在佩戴時，應該覆蓋工作服的袖口，要保證手套的清潔度，監(jiān)控是否處于無菌狀態(tài)。

（三）對生產(chǎn)儀器控制減少污染

生產(chǎn)的儀器在生產(chǎn)過程會產(chǎn)生一定的污染物，這些污染物會進一步污染我們的藥品，所以我們要強對生產(chǎn)儀器的控制，我們要從源頭進行控制管理來減少小容量注射劑生產(chǎn)中的污染。主要應從以下四個方法進行管理：（1）定期對設備進行清潔和消毒，并確定清潔和消毒后的保存時限（2）設備的清潔和消毒方法應經(jīng)過驗證，確定清潔消毒的效果達到一個合理范圍（3）對生產(chǎn)過程中維修后的設備要及時進行清潔消毒。（4）對于關鍵設備的生產(chǎn)，例如產(chǎn)品滅菌柜等，在使用之前應首先進行檢查，確保其處于驗證有效期內(nèi)，才能夠進行使用。而且還有對物料污染的控制對物料中存在的微生物污染問題，主要采用加強監(jiān)控的方式，對入廠物料進行取樣檢測微生物，合格后才能放行使用。取樣時要確保取樣環(huán)境與物料的使用環(huán)境相一致，取樣后的物料要及時封口，儲存環(huán)境要與物料要求相一致。

（四）對生產(chǎn)環(huán)境進行管控減少污染

對環(huán)境污染的控制對于環(huán)境污染的控制可以通過以下幾個方法進行控制：（1）正常運行的空氣凈化系統(tǒng)（HVAC）,主要控制參數(shù)有:嚴格控制潔凈區(qū)的溫濕度，過高或過低的溫濕度,直接會影響操作員人員的舒適度,可能導致他們釋放更多具有生物活性的微粒,包括汗水和呼吸出的微粒,應綜合考慮產(chǎn)品和人的舒適度確定適宜的溫濕度，無特殊情況時,根據(jù)USP建議一般溫度控制在15～25C,相對濕度在20%～50%;保持適當?shù)膲翰詈蛪翰钐荻?能夠確保不受到來自低潔凈級別環(huán)境的化學品或生物污染物的滲透。2010版CMP第四十八條明確要求,“潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應當不低于10Pa。必要時,相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域之間也應當保持適當?shù)膲翰钐荻取?對壓差的日常監(jiān)控,設置警報系統(tǒng)，禁止空氣倒流。（2）定期對車間內(nèi)進行消毒（如臭氧消毒、甲醛熏蒸、汽化過氧化氫），并定期對環(huán)境中的微生物（浮游菌、沉降菌、表面微生物）進行取樣檢測。

結語

綜上所述，在大容量注射劑的生產(chǎn)過程中，不可避免會因內(nèi)源和外源產(chǎn)生各種微生物和雜物。我們?yōu)楸ＷC藥品的安全，我們要運用現(xiàn)代管理辦法和現(xiàn)代技術對微生物的控制、人工操作時產(chǎn)生的污染、對生產(chǎn)儀器的管理、生產(chǎn)環(huán)境的管控。