魏增江 孫兆霞 何澤文

1 廣東省藥品監(jiān)督管理局審評認(rèn)證中心 （廣東 廣州 510080）2 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 （廣東 廣州 510120）

內(nèi)容提要： 主要介紹了無菌醫(yī)療器械包裝評價(jià)應(yīng)考慮的基本要求，匯總了審評過程關(guān)于無菌醫(yī)療器械包裝的關(guān)注點(diǎn)及常見問題。

無菌醫(yī)療器械包裝（最終滅菌器械包裝）對于無菌醫(yī)療器械來說至關(guān)重要，它是無菌醫(yī)療器械安全性的基本保證，它與無菌器械組件本身共同構(gòu)建了產(chǎn)品的安全性和有效性，保證無菌器械在使用者手中能有效使用。無菌醫(yī)療器械包裝已被公認(rèn)為“醫(yī)療器械組成的一部分”，世界上許多地方把銷往醫(yī)療機(jī)構(gòu)并用于機(jī)構(gòu)內(nèi)滅菌的預(yù)成型無菌屏障系統(tǒng)視為醫(yī)療器械進(jìn)行管理。無菌醫(yī)療器械包裝有以下幾個(gè)目的：①保護(hù)產(chǎn)品免受環(huán)境污染，維持在一個(gè)可以接受的小環(huán)境中，簡而言之即：保護(hù)產(chǎn)品。此為包裝的最基本功能。②允許并經(jīng)受住滅菌過程，這也是一項(xiàng)基本要求。③使用前維持器械的無菌性和完整性。④無菌開啟以便使用器械。⑤方便存貯運(yùn)輸。⑥便于識別產(chǎn)品，利于銷售等?；诖?，本文對無菌醫(yī)療器械包裝評價(jià)應(yīng)考慮的基本要求、審評過程關(guān)于無菌醫(yī)療器械包裝的關(guān)注點(diǎn)及常見問題進(jìn)行介紹與匯總。

1.關(guān)于無菌醫(yī)療器械包裝幾個(gè)重要術(shù)語[1]

參考我國現(xiàn)行最終滅菌醫(yī)療器械包裝標(biāo)準(zhǔn)（GB/T19633.1:2015或ISO11607.1:2006），無菌醫(yī)療器械包裝出現(xiàn)幾個(gè)新的術(shù)語，這些術(shù)語（或叫法）與之前的標(biāo)準(zhǔn)或叫法有所區(qū)別。

①無菌屏障系統(tǒng)（Sterile Barrier System），防止微生物進(jìn)入并能使產(chǎn)品在使用地點(diǎn)無菌使用的最小包裝，也是GB/T19633.1:2005中的“初包裝”概念，如：PE袋、鋁箔袋、貼紙PE袋、紙塑、特衛(wèi)強(qiáng)、吸塑/泡罩等。②保護(hù)性包裝（Protective Packaging），是指防止無菌屏障系統(tǒng)和其內(nèi)裝物品從組裝到最終使用過程中受到損壞的材料結(jié)構(gòu)。保護(hù)性包裝就是常見的中包裝（如：銅版紙盒）、大包裝（如：瓦楞紙箱）。③包裝系統(tǒng)（Package System）無菌屏障系統(tǒng)和保護(hù)系包裝。包裝系統(tǒng)就是傳統(tǒng)意義上初包裝、中包裝、大包裝的總稱。④微生物屏障（Microbial Barrier）無菌屏障系統(tǒng)在規(guī)定條件下防止微生物進(jìn)入的能力。⑤預(yù)成型無菌屏障系統(tǒng)（Preformed Microbial Barrier System）部分已經(jīng)過裝配供裝入和最終閉合或密封的無菌屏障系統(tǒng)（如：組合袋、頂頭袋、紙袋、醫(yī)院用的包裝卷材等）。

2.無菌醫(yī)療器械包裝材料評價(jià)一般應(yīng)考慮的基本要求

無菌醫(yī)療器械包裝設(shè)計(jì)和開發(fā)是一項(xiàng)復(fù)雜而重要的系統(tǒng)性工作，無菌醫(yī)療器械包裝材料的選擇是重中之重。無菌醫(yī)療器械包裝材料的選擇應(yīng)結(jié)合預(yù)期內(nèi)包裝物實(shí)際情況進(jìn)行全面的評價(jià)，一般考慮如下要求[1]。

2.1 微生物屏障能力

無菌包裝材料應(yīng)具有屏障微生物的能力，應(yīng)具有提供、維護(hù)產(chǎn)品無菌的基本功能。對于保障包裝的完整性和產(chǎn)品的安全起到十分重要的作用。對于無菌醫(yī)療器械來說，無菌性不能保障被認(rèn)為是最嚴(yán)重的不合格事件。

評價(jià)微生物屏障特性的方法分兩類：①適用于不透性材料的方法（如：ISO5636.5:2003中規(guī)定的葛爾萊Gurley法、GB/T 458:2008肖波爾法）。②適用于透氣性材料的方法（如：YY/T0681.10透氣包裝材料微生物屏障試驗(yàn)、ISO11607.1中5.2.3 試驗(yàn)方法、以0.45μm為參考值進(jìn)行孔徑測定評價(jià)法（國際上一般認(rèn)為對微生物過濾的最大孔徑一般為0.45μm）。

2.2 生物相容性和毒理學(xué)特性要求

考慮到無菌包裝材料與器械直接或間接接觸，有關(guān)生物相容性的要求必須得到滿足。參考GB/T16886.1的要求，通常選擇按照表面器械的生物學(xué)評價(jià)項(xiàng)目來進(jìn)行包裝材料的生物學(xué)評價(jià)是一個(gè)可以接受的選擇。包裝材料在進(jìn)行生物相容性評價(jià)前應(yīng)經(jīng)過與產(chǎn)品類似或更嚴(yán)的滅菌工藝滅菌。無菌醫(yī)療器械包裝中存在液體時(shí)，應(yīng)對包材溶出物質(zhì)進(jìn)行評價(jià)。

2.3 物理和化學(xué)性能要求

常見物理性能，如：透氣性能、抗張強(qiáng)度、厚度、撕裂度、微粒污染等[2-6]；常見化學(xué)性能，如：溶出物、氣味、pH、氯化物、重金屬、易氧化物等[7,8]。

2.4 成型與密封過程的適應(yīng)性

如：密封的寬度與強(qiáng)度、完整性，封口剝開時(shí)是否分層或殘留撕屑的要求。

2.5 與預(yù)期滅菌過程的適應(yīng)性

必要時(shí)應(yīng)驗(yàn)證在規(guī)定的滅菌器內(nèi)裝載形式下，包裝材料/系統(tǒng)對空氣和滅菌劑具有良好的透氣性，以達(dá)到滅菌所需的條件；并在滅菌后容易釋放出滅菌劑。同時(shí)要求不能存在由于滅菌原因而造成包裝完整性的影響，如：材料的性能是否經(jīng)受規(guī)定的滅菌過程（如：滅菌參數(shù)、滅菌次數(shù)、滅菌方式等）后仍在規(guī)定的限度范圍之內(nèi)。通常該確認(rèn)過程在滅菌確認(rèn)時(shí)進(jìn)行。

2.6 滅菌前后的貯存壽命限度要求

應(yīng)考慮包裝材料無菌性的維持能力。有效期內(nèi)保持包裝材料的機(jī)械性能和化學(xué)性能的穩(wěn)定性，維護(hù)包裝系統(tǒng)的完整性。

2.7 毒性物質(zhì)要求

在使用條件下，材料不論是在滅菌前、滅菌中或滅菌后，應(yīng)不含有或釋放出足以引起健康危害的毒性物質(zhì)。

2.8 涂膠材料要求

①涂層應(yīng)連續(xù)；②涂膠量符合標(biāo)稱要求；③密封后應(yīng)滿足最小密封強(qiáng)度規(guī)格等等。

2.9 對醫(yī)療器械產(chǎn)生的副作用要求

在規(guī)定的滅菌過程前、滅菌中和滅菌后，材料及其組成，如涂層、印墨或化學(xué)指示物等，不應(yīng)與醫(yī)療器械發(fā)生反應(yīng)、對其污染和/或向其遷移，從而不對醫(yī)療器械產(chǎn)生副作用。

2.1 0便捷/潔凈開啟性要求

無菌包裝在保護(hù)產(chǎn)品維持無菌狀態(tài)的前提下，還應(yīng)便于開啟取用，開啟過程盡量避免產(chǎn)生撕屑，這就要求開啟的部位密封強(qiáng)度要適中。

2.1 1包裝材料與標(biāo)簽印刷相適應(yīng)的要求

標(biāo)簽印墨不應(yīng)在包裝材料上滲透遷移或反應(yīng)，使用前包裝上印墨標(biāo)簽應(yīng)完整清晰。

2.1 2包裝材料對外在條件的敏感度要求

基于無菌醫(yī)療器械預(yù)期存貯和運(yùn)輸環(huán)境，應(yīng)考慮包裝材料對溫度、水分、光線、氧、振動(dòng)、壓力等條件的敏感度。

3.無菌醫(yī)療器械包裝有效期驗(yàn)證和運(yùn)輸包裝評價(jià)

3.1 包裝有效期驗(yàn)證

驗(yàn)證方法一般為實(shí)際儲(chǔ)存壽命試驗(yàn)（也叫實(shí)時(shí)老化試驗(yàn)）或加速老化試驗(yàn)（YY/T0681.1）方法。若加速老化與實(shí)時(shí)老化不一致時(shí)，建議以實(shí)時(shí)老化數(shù)據(jù)為準(zhǔn)。

包裝有效期驗(yàn)證一般包括包裝完整性、包裝強(qiáng)度和微生物屏障性能等檢測項(xiàng)目。其中，包裝完整性檢測項(xiàng)目包括

染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏試驗(yàn)（YY/T0681.4）、目力檢測（YY/T0681.11）和氣泡法測定軟性包裝泄漏試驗(yàn)（YY/T0681.5）等；包裝強(qiáng)度測試項(xiàng)目包括軟性屏障材料密封強(qiáng)度試驗(yàn)（YY/T0681.2）、無約束包裝抗內(nèi)壓破壞試驗(yàn)（YY/T 0681.3）和模擬運(yùn)輸試驗(yàn)（GB/T4857.7包裝運(yùn)輸包裝件基本試驗(yàn)第7部分）等；微生物屏障性能檢測項(xiàng)目參見本文2.1內(nèi)容微生物屏障特性評價(jià)方法。

3.2 運(yùn)輸包裝評價(jià)

模擬產(chǎn)品在銷售周期中可能遇到的一系列預(yù)期危害要素，以確保產(chǎn)品在銷售前是安全有效的。通常試驗(yàn)評價(jià)方法包括：①抗壓試驗(yàn)，用于評定運(yùn)輸包裝在受到壓力時(shí)的耐壓強(qiáng)度及包裝對內(nèi)裝物的保護(hù)能力。試驗(yàn)方法可參考GB/T4857.3、GB/T4857.4。②振動(dòng)試驗(yàn)，模擬包裝件在流通過程中可能遇到的振動(dòng)情況，檢測包裝能夠起到隔振作用，評定包裝對內(nèi)包物的保護(hù)能力。試驗(yàn)方法可參考GB/T4857.7。③跌落實(shí)驗(yàn)，模擬包裝件在流通過程中可能遇到的跌落情況，檢測包裝在受到垂直沖擊時(shí)的耐沖擊強(qiáng)度，評定包裝對內(nèi)包裝物的保護(hù)能力。試驗(yàn)方法可參考GB/T4857.5。

4.審評關(guān)注點(diǎn)及常見問題

根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告（2014年第43號）[9]醫(yī)療器械注冊證核發(fā)，應(yīng)提交“產(chǎn)品有效期和包裝研究資料（如：無菌醫(yī)療器械包裝確認(rèn)報(bào)告）”。

審評一般關(guān)注包裝確認(rèn)報(bào)告中如下幾點(diǎn)：①無菌屏障系統(tǒng)（初包裝）材料的評價(jià)：理化性能、生物相容性、與器械的相互作用等。②無菌屏障系統(tǒng)（初包裝）性能評價(jià)：密封連續(xù)性、封口寬度、封口強(qiáng)度、包裝完整性、封口剝開無碎屑脫落等。滅菌前后均應(yīng)進(jìn)行評價(jià)。③無菌屏障系統(tǒng)（初包裝）過程確認(rèn)報(bào)告：包括設(shè)備和過程的IQ、OQ、PQ。應(yīng)明確封口的工藝參數(shù)（如封口溫度、壓力、速度等）。④無菌屏障系統(tǒng)（初包裝）有效期驗(yàn)證。⑤運(yùn)輸包裝評價(jià)。⑥包裝與預(yù)期滅菌過程的適應(yīng)性，建議與滅菌確認(rèn)同步進(jìn)行。

包裝確認(rèn)報(bào)告中常見問題有如下：

包裝確認(rèn)報(bào)告不完善，如：①初包裝、中包裝、大包裝交代不清楚；②無初包裝性能測試（如封口強(qiáng)度、包裝完整性、封口寬度、封口連續(xù)性）；③過程確認(rèn)報(bào)告中無封口工藝參數(shù)；④初包裝有效期驗(yàn)證報(bào)告中關(guān)于包裝系統(tǒng)檢測項(xiàng)目不全或者沒有，一般至少應(yīng)考慮包裝完整性、包裝強(qiáng)度和微生物屏障性能。⑤運(yùn)輸包裝評價(jià)項(xiàng)目不全，一般至少應(yīng)考慮運(yùn)輸、振動(dòng)、跌落試驗(yàn)報(bào)告。

注冊核查時(shí)發(fā)現(xiàn)包裝材料生產(chǎn)環(huán)境不符合規(guī)范要求。根據(jù)《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》[10]附錄無菌醫(yī)療器械，2.2.6與無菌醫(yī)療器械的使用表面直接接觸、不需清潔處理即使用的初包裝材料，其生產(chǎn)環(huán)境潔凈度級別的設(shè)置應(yīng)當(dāng)遵循與產(chǎn)品生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度級別相同的原則，使初包裝材料的質(zhì)量滿足所包裝無菌醫(yī)療器械的要求；若初包裝材料不與無菌醫(yī)療器械使用表面直接接觸，應(yīng)當(dāng)在不低于300000級潔凈室（區(qū)）內(nèi)生產(chǎn)。

初包裝材料的選擇與滅菌適用性存在問題。如：全鋁箔密封包裝、全密封厚PET包裝（無透析紙），采用EO滅菌。

加速老化方法驗(yàn)證初包裝有效期報(bào)告中，關(guān)于環(huán)境溫度的選擇存在問題，如：說明書中宣稱產(chǎn)品存儲(chǔ)環(huán)境為陰涼。按照《中華人民共和國藥典》[11]2015二部規(guī)定，陰涼處要求環(huán)境溫度不超過20°C。在企業(yè)提交的加速老化（按照YY/T0681.1）實(shí)驗(yàn)報(bào)告中，選取的環(huán)境溫度（TRT）為25°C。

包裝確認(rèn)報(bào)告所用檢測方法不合適，不透性包裝材料進(jìn)行微生物屏障性能檢測時(shí)，選擇檢測方法為多孔材料的檢測方法YY/T0681.10。