馬叢叢，許繼取，趙思琪，楊 蓓，黃慶德

(1.中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院 油料作物研究所，油料脂質(zhì)化學(xué)與營(yíng)養(yǎng)湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，農(nóng)業(yè)部油料加工重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，武漢 430062； 2.武漢科技大學(xué) 公共衛(wèi)生學(xué)院，武漢 430065)

芝麻(SesamumindicumL.)營(yíng)養(yǎng)豐富，長(zhǎng)期以來(lái)一直是我國(guó)營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充和延緩衰老的功能性食品之一。芝麻油含有芝麻素、芝麻酚林和芝麻酚(含量分別為392、238、11.5～16.1 mg/100 g)[1]。芝麻油加工的焙烤和脫色過(guò)程中，其中的芝麻酚林在水分和180℃高溫作用下轉(zhuǎn)化成為芝麻酚[2]。芝麻酚(Sesamol)化學(xué)名為3,4-亞甲二氧基苯酚(3,4-Methylenedioxyphenol)，相對(duì)分子質(zhì)量為138.12，分子式C7H6O3。芝麻酚使芝麻油具有特有的香味，同時(shí)使芝麻油的品質(zhì)更穩(wěn)定[3]。芝麻酚在芝麻油中以二聚體形式存在時(shí)，其抗氧化活性比單體更強(qiáng)[4]。

芝麻酚通過(guò)自由基清除活性、金屬螯合活性、電子捐贈(zèng)和充當(dāng)鏈斷裂劑等途徑修復(fù)氧化應(yīng)激損傷[2,5]。炎癥是細(xì)胞損傷的生理反應(yīng)，是清除致病原、修復(fù)氧化應(yīng)激損傷的必要生理過(guò)程，但是炎癥過(guò)程一旦調(diào)控不當(dāng)，最終會(huì)導(dǎo)致慢性炎癥的發(fā)生。芝麻酚有一個(gè)苯二醇基，負(fù)責(zé)發(fā)揮抗氧化活性[5-6]。研究表明，芝麻酚對(duì)于神經(jīng)性炎癥、關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌相關(guān)炎癥、胰腺炎、肝臟炎癥、腸道炎癥、腎臟炎癥等都有調(diào)節(jié)作用[7-10]。本文綜述了芝麻酚對(duì)于幾種炎癥的抗炎機(jī)制，為芝麻酚的進(jìn)一步研究和應(yīng)用推廣提供參考。

1 抑制神經(jīng)性炎癥反應(yīng)

神經(jīng)性炎癥被認(rèn)為與一些神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展有關(guān)，如阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)。研究表明抗氧化劑的使用以及食用高抗氧化活性的水果和蔬菜可以降低AD類型的記憶缺陷的風(fēng)險(xiǎn)[9]。國(guó)內(nèi)對(duì)芝麻酚的抗炎作用研究主要集中在神經(jīng)保護(hù)方面。陳鈺瑋[10]研究表明芝麻酚通過(guò)核因子κB(Nuclear factor κB，NF-κB)信號(hào)通路改善認(rèn)知功能，在體內(nèi)能夠顯著抑制炎癥誘導(dǎo)的小鼠學(xué)習(xí)記憶能力下降及認(rèn)知障礙，在體外顯著抑制炎癥誘導(dǎo)的BV2小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。高秀娟[11]研究了芝麻酚對(duì)腦缺血再灌注大鼠腦的保護(hù)作用，結(jié)果表明芝麻酚通過(guò)減輕氧化應(yīng)激減輕大鼠腦損傷并減輕腦細(xì)胞凋亡。孫亞莉[12]研究表明芝麻酚對(duì)腦部胰島素信號(hào)通路(IRS-1/AKT)進(jìn)行調(diào)節(jié)，并改善小鼠學(xué)習(xí)記憶能力。

國(guó)外對(duì)芝麻酚的神經(jīng)保護(hù)作用也有大量研究。Kuhad等[13]采用芝麻酚(2、4、8 mg/kg，口服)對(duì)糖尿病模型大鼠進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，芝麻酚可顯著且劑量依賴性地減輕糖尿病大鼠的認(rèn)知障礙，降低乙酰膽堿酯酶、氧化應(yīng)激和炎癥。另外，有研究將芝麻酚納入固體脂質(zhì)納米顆粒來(lái)評(píng)估芝麻酚對(duì)腦室內(nèi)鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的大鼠認(rèn)知障礙的作用，結(jié)果表明芝麻酚能減輕乙酰膽堿酯酶的積累以及血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，對(duì)該認(rèn)知障礙模型治療具有一定的效果[14]。另有研究表明，芝麻酚能夠抑制H2O2誘導(dǎo)的p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)(p38MAPK)和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)活化和細(xì)胞死亡；同時(shí)，芝麻酚保護(hù)小膠質(zhì)細(xì)胞免受H2O2誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷，減少小膠質(zhì)細(xì)胞中的活性氧(ROS)產(chǎn)生[15]。Kumar等[16]研究表明，芝麻酚可以改善3-硝基丙酸或STZ誘導(dǎo)的嚙齒類動(dòng)物認(rèn)知障礙模型中的學(xué)習(xí)和記憶功能。進(jìn)一步研究表明，芝麻酚通過(guò)刺激胰島素受體底物(IRS-1)/絲氨酸/蘇氨酸激酶(AKT)(IRS-1/AKT)以及相關(guān)途徑上調(diào)腦胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，同時(shí)下調(diào)神經(jīng)元死亡信號(hào)傳導(dǎo)。此外，芝麻酚還使包括腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子BDNF和NT-3在內(nèi)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子以及線粒體代謝的相關(guān)基因的mRNA的表達(dá)正?；?。芝麻酚還在SH-SY5Y神經(jīng)元細(xì)胞中逆轉(zhuǎn)高葡萄糖誘導(dǎo)的氧化細(xì)胞狀態(tài)，逆轉(zhuǎn)線粒體膜電位喪失，調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)和抑制細(xì)胞死亡[17]。另外，Hassanzadeh等[18]發(fā)現(xiàn)芝麻酚(30 mg/kg)可顯著延緩PTZ誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作，并預(yù)防癲癇發(fā)作引起的認(rèn)知障礙和氧化應(yīng)激。

2 抑制關(guān)節(jié)炎癥

關(guān)節(jié)炎是一種令人不適的關(guān)節(jié)疾病，可使關(guān)節(jié)軟骨的滑膜和細(xì)胞外基質(zhì)病變。軟骨是一種特殊的組織，主要由膠原蛋白、透明質(zhì)酸、聚集蛋白聚糖和其他蛋白多糖包裹的軟骨細(xì)胞組成[19]。由于基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、透明質(zhì)酸酶和聚集蛋白聚糖酶的不斷作用，關(guān)節(jié)炎的繼發(fā)最終導(dǎo)致滑膜和軟骨的惡化[20]。芝麻酚可以通過(guò)降低血清中的透明質(zhì)酸酶和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-13、MMP-3和MMP-9)水平，減輕關(guān)節(jié)炎誘導(dǎo)的軟骨退化；芝麻酚還通過(guò)降低骨關(guān)節(jié)外切糖苷酶、組織蛋白酶和抗酒石酸酸性磷酸酶的水平保護(hù)骨吸收；芝麻酚還有效降低非酶促炎癥標(biāo)記物TNF-α、白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6和環(huán)氧合酶-2、PGE2、ROS和H2O2。此外，芝麻酚通過(guò)恢復(fù)活性氧、脂質(zhì)過(guò)氧化物和重建超氧化物歧化酶水平來(lái)中和關(guān)節(jié)炎引起的氧化應(yīng)激[19]。

Lu等[21]發(fā)現(xiàn)，芝麻酚在SW1353細(xì)胞中以濃度依賴性方式顯著減弱TNF-α和IL-1β誘導(dǎo)的明膠酶和MMP-9的表達(dá)。對(duì)該細(xì)胞進(jìn)行TNF-α刺激時(shí)，芝麻酚能恢復(fù)其NF-κB的信號(hào)傳導(dǎo)；在IL-1β刺激時(shí)，芝麻酚能夠降低p38MAPK的磷酸化作用。該研究還表明芝麻酚下調(diào)大鼠碘乙酸單鈉(MIA)誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)軟骨中的MMP表達(dá)，阻止MIA誘導(dǎo)的OA大鼠軟骨中MMP-1和MMP-9的表達(dá)。所以，芝麻酚通過(guò)NF-κB或p38MAPKs下調(diào)的信號(hào)途徑抑制細(xì)胞因子或PMA誘導(dǎo)的MMPs表達(dá)。芝麻酚可減弱體內(nèi)破壞性因子的表達(dá)，為軟骨保護(hù)治療提供潛在的策略。

3 降低動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

動(dòng)脈粥樣硬化是在動(dòng)脈壁內(nèi)發(fā)生的炎癥性疾病[22]。動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致多種心血管疾病，高脂血癥是動(dòng)脈粥樣硬化最突出的原因之一。同時(shí)，高電負(fù)性低密度脂蛋白(LDL)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞(EC)凋亡，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。

芝麻酚可降低急性和慢性高脂血癥小鼠模型中的血漿膽固醇和三?；视退?。Kumar等[23]通過(guò)高脂血癥急性模型、泰洛沙泊誘導(dǎo)的高脂血癥模型和高脂血癥慢性模型，研究芝麻酚的降血脂作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：芝麻酚(100、200 mg/kg)顯著降低了脂肪耐量試驗(yàn)(急性模型)中的三?；视臀?；芝麻酚在200 mg/kg時(shí)的降血脂作用相當(dāng)于10 mg/kg的奧利司他；在泰洛沙泊誘導(dǎo)的高脂血癥模型中，12、24 h時(shí)，200 mg/kg的芝麻酚逆轉(zhuǎn)膽固醇和三酰基甘油的升高水平，這表明其可能對(duì)膽固醇合成有影響；慢性高脂血癥模型中高脂飼料組與對(duì)照組相比，100 mg/kg芝麻酚顯著降低小鼠體重，50、100 mg/kg芝麻酚可顯著逆轉(zhuǎn)膽固醇和三?；视退?。Majdalawieh等[24]對(duì)口服芝麻酚衍生物和芝麻油分別導(dǎo)致遺傳性高脂血癥兔和LDLR(-/-)小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化顯著減弱機(jī)理進(jìn)行論證，發(fā)現(xiàn)芝麻酚和芝麻油處理以MAPK依賴性方式導(dǎo)致過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ1(PPARγ1)和肝X受體α(LXRα)表達(dá)和轉(zhuǎn)錄活性的顯著上調(diào)。重要的是，在用芝麻酚和芝麻油處理后，原代巨噬細(xì)胞增強(qiáng)了膽固醇流出潛力，并且這種刺激作用是由MAPK信號(hào)傳導(dǎo)介導(dǎo)的。

Chen等[25]研究發(fā)現(xiàn)，芝麻酚使動(dòng)脈粥樣硬化倉(cāng)鼠的主動(dòng)脈弓的動(dòng)脈粥樣硬化病變部位明顯減少。進(jìn)一步的機(jī)理研究表明，芝麻酚抑制LDL(L5)誘導(dǎo)的凝集素樣氧化LDL受體-1(LOX-1)依賴的p38MAPK磷酸化和Caspase-3的激活，并增加eNOS和Akt的磷酸化。最終芝麻酚通過(guò)減少LDL(L5)誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊來(lái)預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化。脂氧合酶(LOX)是非血紅素含鐵酶，是一種有效的促炎介質(zhì)，可調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)通路[26]。Yashaswini等[2]研究表明芝麻酚以劑量依賴性方式抑制LOX-1。芝麻酚通過(guò)阻止鐵的氧化態(tài)和通過(guò)其清除氫過(guò)氧化物的能力延長(zhǎng)滯后期來(lái)防止非活性LOX(Fe2+)轉(zhuǎn)化為活性LOX(Fe3+)[27-28]。

4 抑制心肌相關(guān)炎癥

肥胖癥中氧化應(yīng)激和炎癥的增加是心臟代謝綜合征(CMetS)發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展的核心和原因。Sharma等[29]給大鼠喂食HFD(55%卡路里脂肪和2%膽固醇)60 d，以誘導(dǎo)肥胖、血脂異常、胰島素抵抗(IR)、肝臟脂肪變性和高血壓大鼠模型。采用芝麻酚干預(yù)該模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，芝麻酚通過(guò)調(diào)節(jié)PPARγ、NF-κB、P-JNK、PPARα、LXRα、SREBP-1c和e-NOS蛋白表達(dá)，減輕HFD喂養(yǎng)大鼠的氧化應(yīng)激、炎癥、IR、肝脂肪變性和高血壓，從而阻止CMetS。

心肌梗死(MI)是心血管病導(dǎo)致死亡的主要原因之一。MI是由于冠狀動(dòng)脈血液供應(yīng)和心肌需求之間的不平衡而發(fā)生的心肌壞死的急性病癥。Vennila等[30]研究發(fā)現(xiàn)，芝麻酚對(duì)成年雄性Wistar大鼠異丙腎上腺素(ISO)誘導(dǎo)的心肌梗死的心臟具有保護(hù)作用。芝麻酚可減輕ISO誘導(dǎo)的心臟損傷，表現(xiàn)為標(biāo)記酶丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶-MB(CK-MB)和血漿中肌鈣蛋白T和I的水平正常化。芝麻酚可使血漿和心臟中的脂質(zhì)過(guò)氧化標(biāo)記物如硫代巴比妥酸反應(yīng)物質(zhì)(TBARS)、共軛二烯(CD)和脂質(zhì)氫過(guò)氧化物(LHP)降低，同時(shí)顯著調(diào)節(jié)ISO大鼠心臟中的超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶和谷胱甘肽還原酶的活性及心臟和血漿中非酶抗氧化劑維生素C、維生素E和還原型谷胱甘肽(GSH)水平。結(jié)果表明，通過(guò)腹腔注射不同劑量(50、100、200 mg/kg)的芝麻酚7 d，可達(dá)到上述效果，且50 mg/kg芝麻酚更有效。

5 其 他

急性胰腺炎是一種常見(jiàn)疾病，有時(shí)甚至是致命的，但是目前沒(méi)有治愈的方法[31]。急性胰腺炎開(kāi)始可能發(fā)生在腺泡細(xì)胞內(nèi)。Chu等[32]研究表明，芝麻酚對(duì)血管緊張素誘導(dǎo)的胰腺腺泡癌細(xì)胞系A(chǔ)R42J和雨蛙肽誘導(dǎo)的大鼠試驗(yàn)性急性胰腺炎有一定的作用。研究發(fā)現(xiàn)，芝麻酚可抑制淀粉酶活性并增加細(xì)胞存活率。與單獨(dú)的雨蛙肽組相比，芝麻酚還抑制脂質(zhì)過(guò)氧化和8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷。此外，在用雨蛙肽處理的大鼠中，芝麻酚調(diào)節(jié)了血清淀粉酶和脂肪酶水平，減少了胰腺水腫和脂質(zhì)過(guò)氧化，增加了胰腺谷胱甘肽和一氧化氮水平[32]。

血小板是源自骨髓巨核細(xì)胞的盤狀血細(xì)胞，其在止血、血栓形成、傷口愈合和血管生成中具有公認(rèn)的作用。血小板生成不足和功能降低可能導(dǎo)致無(wú)限制的出血，而上調(diào)的血小板活化可能是動(dòng)脈血栓形成的基礎(chǔ)。改變血小板功能也是多因素疾病(包括冠心病和其他心血管疾病)的病理生理學(xué)的根本原因[33]。Thushara等[34]研究發(fā)現(xiàn)，濃度大于等于0.25 mmol/L的芝麻酚可誘導(dǎo)血小板凋亡。2 mmol/L芝麻酚能有效抑制膠原/ADP/腎上腺素誘導(dǎo)的血小板聚集。Chang等[35]研究發(fā)現(xiàn)，雖然血小板是無(wú)核細(xì)胞，但其也表達(dá)轉(zhuǎn)錄NF-κB信號(hào)通路，包括IKKβ磷酸化、IκBα降解和p65磷酸化，這些信號(hào)通路被洗滌的人血小板中的膠原(1 μg/mL)顯著激活，但這些信號(hào)傳導(dǎo)途徑被芝麻酚(2.5～25 μmol/L)減弱。另有研究表明，芝麻酚能降低血栓栓塞相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)或改善其功能[36]。

炎癥性腸病(IBD)是一種免疫、遺傳和環(huán)境綜合因素導(dǎo)致的胃腸道慢性炎癥。Kondamudi等[37]研究了芝麻酚對(duì)二硝基氯苯誘導(dǎo)的白化大鼠炎癥性腸病的調(diào)節(jié)作用，發(fā)現(xiàn)二硝基氯苯誘導(dǎo)的大鼠IBD模型中，芝麻酚使硫代巴比妥酸活性物質(zhì)和亞硝酸鹽水平顯著降低。Khan等[38]在研究芝麻酚對(duì)60Co γ-射線誘導(dǎo)的C57BL/6雄性小鼠造血和胃腸損傷的保護(hù)作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，在全身γ-照射(5 Gy和7.5 Gy)C57BL/6雄性小鼠輻照模型中，芝麻酚預(yù)處理可減輕C57BL/6小鼠的造血和胃腸系統(tǒng)中的輻射誘導(dǎo)損傷。

芝麻酚還能減輕肝臟毒性。研究發(fā)現(xiàn)，由環(huán)磷酰胺(CP)誘導(dǎo)的器官毒性和氧化損傷，可通過(guò)口服芝麻酚(50 mg/kg)調(diào)節(jié)TNF-α、IL-1β、IL-6和環(huán)氧合酶-2等促炎介質(zhì)，以及血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶等肝功能標(biāo)志物的水平而得到改善[39]。

此外，芝麻酚能治療腎臟損傷。Gupta等[40]用芝麻酚(2、4、8 mg/kg)灌胃大鼠，30 min后給予次氮基三乙酸鐵(鐵含量8 mg/kg)，測(cè)定不同給藥時(shí)間血尿素氮、血清肌酐水平以及腎氧化應(yīng)激水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，芝麻酚可顯著降低血清肌酐、血尿素氮和脂質(zhì)過(guò)氧化水平，恢復(fù)還原型谷胱甘肽水平和增加總腎臟一氧化氮水平，同時(shí)減弱TNF-α水平并恢復(fù)腎臟的正常形態(tài)。

6 結(jié)束語(yǔ)

芝麻酚對(duì)不同炎癥起作用的信號(hào)通路不盡相同，在神經(jīng)性炎癥中調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)通路和神經(jīng)元死亡信號(hào)通路；在關(guān)節(jié)炎中通過(guò)下調(diào)NF-κB或p38MAPKs信號(hào)通路，減輕關(guān)節(jié)炎誘導(dǎo)的軟骨退化；通過(guò)調(diào)節(jié)p38MAPK磷酸化和Caspase-3減輕動(dòng)脈粥樣硬化；通過(guò)調(diào)節(jié)PPARγ、NF-κB、P-JNK、PPARα、LXRα減輕心肌炎癥。雖然芝麻酚在不同臟器中作用信號(hào)通路不同，但是芝麻酚的抗炎活性歸因于其抗氧化特性。芝麻酚體內(nèi)和體外抗炎作用首先減少氧化應(yīng)激，調(diào)節(jié)ROS、H2O2、超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶和谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶等水平，進(jìn)而調(diào)節(jié)炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6、COX-2、PGE2等和PPARγ、NF-κB、P-JNK、PPARα、LXRα、cAMP-PKA等信號(hào)通路。