石璐平 孫文萍

(1北華大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林 吉林 132000；2上海市松江區(qū)中心醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科)

血管性認(rèn)知障礙(VCI)指由腦血管病及腦血管病危險因素引起的認(rèn)知功能障礙〔1〕，包括非癡呆性VCl(VCIND) 和血管性癡呆(VD)〔2〕。早期診斷VCIND并控制其危險因素對于延緩癡呆的進(jìn)展具有重要意義。腔隙性腦梗死(LI)是腦小血管病(CSVD)的一種常見類型，目前認(rèn)為皮質(zhì)下多發(fā)性LI是造成認(rèn)知障礙的重要原因之一〔3〕。高同型半胱氨酸血癥(HHcy)被認(rèn)為是腦血管病的獨(dú)立危險因素，與腦梗死的發(fā)生密切相關(guān)。本文旨在對LI與VCI的關(guān)系及同型半胱氨酸(Hcy)在VCI發(fā)生過程中的作用進(jìn)行綜述，為VCI的預(yù)防、早期診斷和治療提供思路。

1 LI的病理機(jī)制

“腔隙”最早起源于拉丁語“Lacuna”，意思是“空白的區(qū)域”，用來描述腦組織液化、吸收后形成的小空洞，當(dāng)時還僅僅是一個病理概念。直到1965年，F(xiàn)isher〔4〕定義這些腔隙灶是穿支動脈急性閉塞導(dǎo)致的小的深部腦梗死。LI占所有腦梗死的20%～30%〔5〕，因臨床表現(xiàn)不明顯而常被臨床醫(yī)生忽視，且有約20%的健康老年人可發(fā)生無癥狀性LI，使老年人腦卒中和癡呆的發(fā)生風(fēng)險增高了一倍以上。相對于CT，磁共振成像(MRI)能夠更敏感、準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)LI的存在，LI的MRI表現(xiàn)為：直徑1.5～2.0 cm的圓形或卵圓形病灶，T1加權(quán)成像呈低信號，T2加權(quán)成像和液體衰減翻轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)呈高信號；急性期的新發(fā)病灶在彌散加權(quán)圖像 (DWI)上呈高信號，表觀彌散系數(shù)(ADC)表現(xiàn)為低信號。LI常見病理改變有血管周圍水腫和增厚、炎癥和小動脈壁解體，而血管閉塞較為罕見〔6〕。已有大量研究表明，高血壓是LI的重要病因，因?yàn)槌掷m(xù)性的高血壓作用于穿通支小動脈，導(dǎo)致小動脈肌層玻璃樣變、管壁變硬及管壁內(nèi)膜粗糙，小動脈及微小動脈壁脂質(zhì)透明變性、纖維蛋白壞死，導(dǎo)致小動脈阻塞及微血栓形成〔7〕。另外，24 h動態(tài)血壓變異性、血管周圍間隙和頸動脈粥樣硬化也與LI的發(fā)生密切相關(guān)〔8，9〕。同時，研究表明CSVD的其他亞型也可進(jìn)展為LI。死灶Zhang等〔10〕發(fā)現(xiàn)急性LI患者中，47.9%的梗死灶位于腦白質(zhì)疏松(WMH)的邊緣，WMH周圍存在的缺血半暗帶可能會導(dǎo)致LI的發(fā)生，WMH被認(rèn)為可能是急性LI的預(yù)測因素之一。此外，近年來的研究發(fā)現(xiàn)血腦屏障(BBB)損傷、慢性炎癥反應(yīng)和白細(xì)胞滲透都是CSVD的病理特征〔11〕，表明LI的病理機(jī)制中可能有全身免疫系統(tǒng)的參與。

2 LI的危險因素

高血壓、糖尿病、肥胖、血脂異常傳統(tǒng)上被認(rèn)為是腦血管疾病的主要危險因素，這些因素經(jīng)常合并發(fā)生，目前并沒有研究發(fā)現(xiàn)某個特定的危險因素是腦血管疾病的主要病因。研究表明〔12〕，持續(xù)的高血壓會導(dǎo)致BBB被破壞，蛋白樣物質(zhì)在增厚的血管壁中沉積，受損的內(nèi)皮細(xì)胞下的基底膜增厚、重疊，血管平滑肌細(xì)胞退化，被膠原結(jié)締組織所取代，從而加重動脈粥樣硬化的發(fā)生。脂代謝紊亂是另一個已經(jīng)被公認(rèn)的LI的重要危險因素，脂蛋白在內(nèi)皮下沉積，引起炎性因子釋放，在內(nèi)皮下形成富含泡沫細(xì)胞的脂紋，從而參與形成動脈粥樣硬化斑塊〔13〕，歐洲學(xué)者〔14〕也表明小顆粒致密低密度脂蛋白(LDL)具有促進(jìn)粥樣斑塊破裂的作用。近年來的研究發(fā)現(xiàn)〔15〕，嚴(yán)重的腦淀粉樣血管病(CAA)和伴有認(rèn)知功能障礙的腦血管病變(包括LI、微梗死和出血)之間也存在相關(guān)性。CAA的特點(diǎn)是淀粉樣蛋白沉積在顱內(nèi)動脈，不斷積累最終導(dǎo)致以中外膜層為主的血管平滑肌細(xì)胞的丟失〔16〕。CAA同時也是認(rèn)知功能障礙的病理基礎(chǔ)〔17〕。有研究表明糖尿病是LI發(fā)病的獨(dú)立危險因素〔18〕，且Lee等〔19〕的一項(xiàng)納入了2 326例受試者的研究表明胰島素抵抗是LI的獨(dú)立危險因素。近年來研究表明〔20〕，Hcy是CI的一項(xiàng)獨(dú)立危險因素。

3 LI與VCI

LI是CSVD的一個重要亞型，CSVD是引起認(rèn)知障礙的最常見的血管性疾病〔21〕。CSVD的主要血管危險因素是慢性高血壓引起的腦血管狹窄引起的腦灌注不足。低灌注導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞活化和變性，從而導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)纖維化，纖維化的腦血管失去彈性，在代謝需要增加時，硬化的血管反應(yīng)減弱，間歇性缺氧/缺血引起的神經(jīng)炎癥激活小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞，釋放蛋白酶和自由基，隨著時間的推移，對細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)和神經(jīng)血管單元的分子造成永久性的損害〔22〕。CSVD可與動脈粥樣硬化共存，并且同時合并皮層和皮層下灰質(zhì)和白質(zhì)的組織損傷。此外，BBB破壞可能發(fā)生在衰老的大腦的特定區(qū)域〔23〕。一項(xiàng)研究〔24〕發(fā)現(xiàn)，CSVD早期BBB在衰老的海馬體中被破壞，尤其在有輕度認(rèn)知障礙的老年個體中，BBB缺傷更為嚴(yán)重。CSVD對認(rèn)知的影響依賴于病變部位，內(nèi)囊、丘腦和尾狀核是LI可導(dǎo)致明顯認(rèn)知損害的重要區(qū)域〔25〕。研究表明〔26〕內(nèi)囊損傷的患者可存在明顯的額葉功能障礙或記憶障礙，因此，推測額葉功能障礙是額葉皮質(zhì)和丘腦之間的連接中斷引起的。有研究報道了〔27〕孤立性丘腦梗死后出現(xiàn)明顯的記憶、執(zhí)行功能、注意力和處理速度受損。記憶障礙可能與丘腦前側(cè)和丘腦下端的小梗死中斷了乳腺丘腦和杏仁丘腦的投射有關(guān)，執(zhí)行功能的損害通常與背內(nèi)側(cè)核的損害有關(guān)〔28〕。尾狀核孤立性梗死可引起明顯的意志力喪失和情感障礙，表明尾狀核在傳遞來自前額葉皮層的信息方面起著至關(guān)重要的作用〔29〕。

4 Hcy與LI

Hcy是一種含硫基氨基酸，是蛋氨酸的中間產(chǎn)物，共有兩條代謝通路，一部分Hcy參與蛋氨酸環(huán)路，生成甲基四氫葉酸；另一部分Hcy通過轉(zhuǎn)硫基途徑形成半胱氨酸，最后生成丙酮酸、硫酸和水，此過程需要維生素B6的參與。兩種代謝途徑中任何一個途徑受阻，如葉酸、維生素B6等酶的缺乏，均會導(dǎo)致Hcy代謝障礙，從而導(dǎo)致HHcy。正常人空腹血Hcy的濃度為5～15 μmol/L，2006年美國心臟學(xué)會(AHA)指出，Hcy的濃度高于10 μmol/L，即稱為HHcy〔30〕，在這一定義上國內(nèi)外尚不一致。Hcy被認(rèn)為通過以下幾種機(jī)制參與血管膜損傷：首先，Hcy可能與血管內(nèi)皮細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶-2的過度表達(dá)有關(guān)，后者通過破壞血管基質(zhì)而導(dǎo)致BBB損傷。其次，Hcy可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化損傷。有研究指出〔31〕在LI患者中，Hcy及其對腦動脈的影響應(yīng)被考慮作為LI中脂質(zhì)玻璃樣變性和(或)小血管動脈粥樣硬化的重要病因之一。盡管Hcy與LI之間的關(guān)系已經(jīng)得到越來越廣泛的認(rèn)識，但對HHcy的干預(yù)是否能夠預(yù)防LI的發(fā)生尚未有足夠的認(rèn)識。一項(xiàng)meta分析發(fā)現(xiàn)〔32〕，葉酸、維生素B6、維生素B12(3B)聯(lián)合治療可顯著降低Hcy水平，其主要結(jié)果是患者認(rèn)知功能障礙得到改善。AHA最新指南認(rèn)為〔33〕，Hcy是中風(fēng)的一個危險因素，并稱維生素B療法可能被認(rèn)為是預(yù)防HHcy患者發(fā)生腦卒中的一種方法，但其有效性尚未得到很好的證實(shí)。

目前已表明LI與認(rèn)知功能下降相關(guān)〔34〕，但仍然沒有足夠的研究表明LI患者是否比其他腦卒中亞型具有更高的認(rèn)知障礙風(fēng)險，未來的研究應(yīng)當(dāng)增加對患者患LI之前的認(rèn)知完整性的考慮，同時納入更多其他腦卒中亞型所致認(rèn)知障礙的研究。同時存在的HHcy是加重LI患者認(rèn)知損害的因素之一，但目前的研究仍然未能建立葉酸、維生素B12缺乏與認(rèn)知功能下降之間的因果關(guān)系，仍然需要更多的臨床試驗(yàn)證實(shí)糾正HHcy對預(yù)防VCI的作用。