李榮霞，陳真英，劉 翔，楊成雙

(青海省人民醫(yī)院,青海 西寧 810007)

急性藥物性肝損傷(ADILI)是由各類非處方、處方的生物制劑、化學制劑、保健品和傳統(tǒng)中藥等誘發(fā)的一種特殊類型的肝損傷[1]。ADILI是一種臨床常見的較為嚴重的藥源性疾病，我國每年ADILI發(fā)生率約為9.5%，約占住院或門診急性肝損傷患者的20%[2-3]。目前對于ADILI臨床尚無特效療法，主要采用暫停相關治療藥物并給予保肝對癥治療，但有部分患者肝功能改善情況不甚理想，嚴重者發(fā)生急性肝功能衰竭，直至危及生命。因此，如何有效治療ADILI，加強肝臟保護一直是臨床醫(yī)師面臨的棘手問題。近年來相關研究表明，中藥在調節(jié)自身免疫、抗炎、抗氧化、抑制肝細胞凋亡、保護肝功能方面發(fā)揮了重要作用[4-5]。鑒于此，本研究觀察了四逆湯加味聯合異甘草酸鎂治療ADILI患者的療效及對氧化應激、體液免疫功能的影響，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2015年12月—2017年10月在我院接受治療的110例ADILI患者為研究對象，年齡≥18歲，ADILI診斷符合中華醫(yī)學會消化病學分會《藥物性肝損傷診治指南》[6]相關診斷標準?；颊呔谟盟?～4周內出現肝損傷，且經過血清學檢查、肝臟B超檢查、影像學檢查或組織病理學檢查所證實。美國胃腸病學會(ACG)[7]制定ADILI分級(一種通過臨床癥狀、肝酶及影像學檢查等手段建立起來的評估工具)為1～3級；患者及家屬簽署知情同意書，并經過我院倫理委員會批準。排除病毒性肝炎、自身免疫性肝病、脂肪肝、酒精性肝炎造成的肝損傷者，肝癌、嚴重感染性疾病、造血系統(tǒng)疾病、代謝性疾病者，嚴重的心、肺、腎等臟器功能障礙者，妊娠或哺乳期女性，精神障礙或認知不全者，納入前2周接受過保肝、抗氧化等相關藥物治療者。將110例患者按照隨機數字表分為2組：觀察組55例，男36例，女19例；年齡25～65(43.40±10.31)歲；致病藥物包括抗真菌藥物17例，中草藥16例，抗結核藥物14例，其他藥物8例。對照組55例，男34例，女21例；年齡26～64(42.65±10.20)歲；致病藥物包括抗真菌藥物19例，中草藥17例，抗結核藥物13例，其他藥物6例。2組患者年齡、性別、致病藥物比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組均接受常規(guī)治療，首先均停止應用致損藥物，同時給予維生素C、肌苷、維生素B、還原型谷胱甘肽等常規(guī)護肝治療，囑患者適當休息，輔以高熱低脂飲食。對照組在此基礎上給予異甘草酸鎂注射液(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司， 國藥準字H20051942)150 mg加入5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，每日1次，連用4周。觀察組在對照組基礎上給予四逆湯加味治療，方藥組成：附子6 g、干姜6 g、茵陳10 g、茯苓10 g、黨參10 g、法半夏8 g、郁金10 g、甘草6 g，厭油明顯者加石菖蒲8 g，肝脾腫大明顯者加桃仁、丹參各10 g，每日1劑，水煎早晚溫服，連服4周。

1.3觀察指標 ①記錄2組治療前后肝區(qū)隱痛、惡心嘔吐、食欲減退、腹脹、乏力、皮膚泛黃、尿黃、皮疹發(fā)生率。②記錄2組治療前后ADILI分級，該分級包括5級，0級為無肝損傷，1級為輕度損傷，2級為中度損傷，3級為重度損傷，4級為致命性損傷并需接受肝移植治療。③治療前后采用日本奧林巴斯公司生產的Olympus AU640型全自動生化檢測儀檢測2組血清丙氨酸轉氨酶(ALT)、天門冬氨酸轉氨酶(AST)、總膽紅素(TBil)、谷氨酰轉肽酶(GGT)和堿性磷酸酶(ALP)水平。④檢測2組治療前后血清還原型谷胱甘肽(GSH)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平，其中GSH、MDA采用生化比色法測定，SOD采用放射免疫法檢測，試劑盒均購自南京邁博生物科技有限公司。⑤采用美國貝克曼庫爾特IMMAGE800全自動特定蛋白分析儀檢測2組治療前后血清IgG、IgA、IgM水平。⑥治療4周后評估2組臨床療效， 參照《藥物性肝損傷診治指南》[6]和《中醫(yī)病證診斷療效標準》[8]制定臨床療效標準。治愈：臨床癥狀體征消失，肝功能指標恢復正常，ADILI分級為0級；顯效：臨床癥狀和體征顯著改善，ALT、AST、TBIL、GGT、ALP等肝功能指標較治療前降低超過1/2，ADILI分級較治療前降低2級或以上；有效：臨床癥狀和體征有所改善，肝功能指標較治療前降低超過1/3，ADILI分級較治療前降低1級或以上；無效：臨床癥狀無明顯改善甚至惡化，肝功能指標、ADILI分級降低幅度均未到達以上標準。治愈+顯效+有效為總有效。⑦統(tǒng)計2組不良反應。

2 結 果

2.12組治療前后臨床癥狀情況比較 2組治療前肝區(qū)隱痛、惡心嘔吐、食欲減退、腹脹、乏力、皮膚泛黃、尿黃、皮疹發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；2組治療后肝區(qū)隱痛、惡心嘔吐、食欲減退、腹脹、乏力、皮膚泛黃、尿黃、皮疹發(fā)生率均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后臨床癥狀情況比較 例(%)

組別n乏力治療前治療后皮膚泛黃治療前治療后尿黃治療前治療后皮疹治療前治療后對照組5545(81.82)20(36.36)①26(47.27)9(16.36)①18(32.73)7(12.73)①14(25.45)4(7.27)①觀察組5546(83.64)11(20.00)①②25(45.45)4(7.27)①②18(32.73)2(3.64)①②13(23.64)0(0)①②

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后ADILI分級情況比較 2組治療前ADILI分級情況比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；2組治療后ADILI分級均顯著改善(P均<0.05)，且觀察組改善情況顯著優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后ADILI分級情況比較 例(%)

注：①與治療前比較，P<0.05； ②與對照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后肝功能指標水平比較 2組治療前ALT、AST、TBIL、GGT和ALP水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；2組治療后ALT、AST、TBIL、GGT和ALP水平均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組治療后以上指標水平均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表3。

2.42組治療前后氧化應激指標水平比較 2組治療前GSH、SOD、MDA水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；2組治療后GSH、SOD水平均顯著升高(P均<0.05)，MDA水平均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組升高、降低更明顯(P均<0.05)。見表4。

表3 2組治療前后肝功能指標水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.52組治療前后體液免疫指標水平比較 2組治療前血清IgG、IgA、IgM水平差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；2組治療后血清IgG、IgA、IgM水平均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組治療后以上指標水平均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表5。

2.62組治療效果比較 觀察組治療總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表6。

2.72組不良反應發(fā)生情況比較 2組總不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表7。

表4 2組治療前后氧化應激指標水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表5 2組治療前后體液免疫指標水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表6 2組治療效果比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

表7 2組不良反應發(fā)生情況比較 例(%)

3 討 論

人體用藥后主要通過肝臟代謝排出，因此肝臟是藥物造成損傷的主要器官。ADILI常發(fā)生在用藥后的數日或數周后，患者常表現為肝區(qū)隱痛或不適、惡心嘔吐、乏力、厭食、皮疹、尿黃、皮膚泛黃等，血清肝酶、堿性磷酸酶、血膽紅素等顯著增高，病情嚴重者可發(fā)生急性肝衰竭甚至死亡[9]。臨床中引起ADILI的藥物以抗結核藥物、抗真菌類藥物、中草藥、抗腫瘤藥物最為常見[1-2]。ADILI除了與藥物或者其代謝物直接損傷細胞微粒體、線粒體等細胞器有關外，還與其誘發(fā)的氧化應激、免疫變態(tài)反應有關[9-11]。在氧化應激中，大量具有毒性氧自由基不僅對肝細胞膜造成脂質過氧化損傷，還可以過氧化肝細胞內核酸或蛋白質，使肝細胞變性壞死；此外氧自由基還可以損傷肝細胞內腺苷三磷酸酶、鳥苷三磷酸酶，造成肝細胞能量代謝障礙[9-10]。SOD、GSH是機體重要的抗氧化酶，是清除氧自由基、對抗氧化應激的重要防御力量[12]；MDA則反映了機體氧自由基的含量，其水平越高則氧化應激程度越重。此外，ADILI可通過一系列免疫應答效應引起肝細胞損傷。體液免疫是免疫應答中最常見類型之一，其基本功能是對抗病毒、細菌、抗原及相關異物的入侵，是機體的防御力量；當體液免疫過度激活后，IgG、IgA、IgM等免疫球蛋白大量合成，在對抗異物的同時，還與相關抗原結合形成免疫復合物，誘發(fā)補體激活和炎癥反應，造成自身臟器細胞損傷[13-14]。因此，針對ADILI的發(fā)病機制，采取有效治療措施以減輕氧化應激，抑制氧自由基釋放和體液免疫過度激活，減輕肝細胞自身免疫損傷對于加快患者康復具有重要意義。

異甘草酸鎂為第四代甘草酸制劑，具有抗病毒、抗炎、免疫調節(jié)和解毒等功效，且肝臟靶向性高、親脂性好、抗纖維化能力強、降酶速度快，且不良反應少。動物實驗顯示，異甘草酸鎂能夠阻斷D-氨基半乳糖致急性肝衰竭大鼠模型TNF-α、IL-4、IL-1β等炎癥因子合成，減輕肝臟炎癥細胞浸潤，顯著降低ALT、AST、TBil水平[15]；還可以調節(jié)CCl4致急性肝損傷大鼠免疫功能，降低肝組織CYP1A2、CYP2E1蛋白及其mRNA表達，減輕肝臟炎癥反應，抑制肝細胞纖維化[16]。

中醫(yī)認為ADILI屬于“陰黃”范疇，其病機為患者使用藥物不當(藥毒性過大、藥量過重、服藥時間過長、服用寒涼藥物等)，導致脾陽損傷，遷延日久，濕從寒化，以致中陽不振，脾氣塞遏不暢，寒濕郁滯中焦，則可轉為陰黃。脾陽不振，脾臟健運功能失調，寒濕困于脾土，可見厭食、乏力、腹脹等癥狀；此外，日久陽氣虛虧，氣血生化乏源，導致氣血運行不暢，濁邪瘀阻于脈絡，可見肝區(qū)不適，肝脾大等。本病病機屬于本虛標實之證，脾虛、陽虛為本虛，標實為寒凝、痰濕、瘀血等。臨床中本病的中醫(yī)辨證分型以“脾虛濕盛”居多[17]。本研究中采用的四逆湯加味方中附子溫中健脾，適用于陽氣不足引起的腹脹腸鳴、惡心嘔吐、不欲飲食的治療。茵陳歸脾經、肝經和膽經，具有清利濕濁、退黃疸之功效；干姜回陽通脈，溫脾陽；郁金利膽退黃，活血止痛，行氣解郁；茯苓健脾燥濕合胃；黨參健脾益氣生津；法半夏燥濕化痰；甘草補脾益氣，緩急止痛，調和諸藥。諸藥合用共奏提振脾陽、溫中健脾、利膽退黃、健脾祛濕的功效?，F代藥理學研究顯示，附子能夠調節(jié)腸道收縮，保護胃腸黏膜屏障，抑制肝細胞凋亡[18]。茵陳具有抗菌消炎作用，可抑制炎癥因子對肝細胞造成的損傷，具有顯著肝損傷保護效應[19]。郁金則能夠調節(jié)CCl4所致急性肝損傷小鼠的免疫功能，下調小鼠肝組織IL-1β及TNF-α mRNA表達水平，具有顯著的肝臟保護作用[20]。茯苓能夠改善肝臟微循環(huán)，改善肝臟細胞能量代謝，還可以清除氧自由基，抑制TNF-α、IL-6合成，降低急性肝衰竭大鼠AST、ALT、TBIL水平[21]。甘草含有的活性成分甘草黃酮不僅可調節(jié)免疫功能，還可以抑制MDA含量，提高GSH、SOD活性，從而抑制氧化應激，減輕肝纖維化，保護肝功能[22]。

本研究結果顯示，觀察組治療后臨床癥狀體征、ADILI分級、肝功能指標、氧化應激指標和IgG、IgA、IgM改善情況均顯著優(yōu)于對照組，治療總有效率顯著高于對照組，而2組不良反應發(fā)生情況無顯著性差異。提示異甘草酸鎂聯合四逆湯加味治療ADILI可顯著緩解患者臨床癥狀，具有顯著的肝保護效應，且安全，分析可能與抑制氧化應激反應、調節(jié)機體體液免疫功能有關。