陳俊，方貽儒，徐一峰

自2005年加拿大抑郁和焦慮治療網(wǎng)絡(luò)（Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments，CANMAT）發(fā)布第1版雙相障礙管理指南以來［1］，期間歷經(jīng)了3次重大更新（2006、2009、2013版指南）［2-4］。在YATHAM教授的帶領(lǐng)下，CANMAT雙相障礙管理指南從無到有、從默默無聞到廣為關(guān)注，經(jīng)歷了飛速發(fā)展。尤其在2009年CANMAT與國(guó)際雙相障礙學(xué)會(huì)（International Society for Bipolar Disorders，ISBD）達(dá)成了戰(zhàn)略合作，聯(lián)合發(fā)表了CANMAT/ISBD雙相障礙管理指南，使得CANMAT/ISBD雙相障礙管理指南不僅成為了加拿大最重要的雙相障礙管理指南，也成為了全球范圍內(nèi)更新最快、影響最廣、最具權(quán)威性的雙相障礙管理指南之一。

2018年3月，ISBD官方雜志Bipolar Disorders全文刊發(fā)了《2018版CANMAT/ISBD雙相障礙管理指南》（以下簡(jiǎn)稱為2018版指南）［5］，是繼2013版指南后的一次重大的、全面地指南更新和修訂，在CANMAT與ISBD充分合作的基礎(chǔ)上對(duì)近年新增的循證依據(jù)進(jìn)行了全面評(píng)估，提出了新的臨床推薦。鑒于CANMAT/ISBD雙相障礙管理指南對(duì)于我國(guó)雙相障礙臨床和研究的重要作用和影響力，本文對(duì)2018版指南的更新進(jìn)行概要解讀，以期能幫助廣大臨床工作者更好地理解最新的循證依據(jù)和指南變化，促進(jìn)規(guī)范化的臨床實(shí)踐。

1 2018版指南總體亮點(diǎn)

2018版指南總體包括8個(gè)部分，依次為背景、疾病管理基礎(chǔ)、雙相躁狂的急性期管理、雙相抑郁的急性期管理、雙相障礙的維持期治療、雙相障礙Ⅱ型：急性期和維持期治療、特殊人群、安全性和監(jiān)測(cè)。

1.1 更嚴(yán)格的循證等級(jí)界定 作為二次研究，2018版指南的編制基于循證醫(yī)學(xué)，而對(duì)于循證等級(jí)的界定是一項(xiàng)至關(guān)重要的內(nèi)容。為配合美國(guó)精神病學(xué)協(xié)會(huì)的《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（第5版）》［6］（DSM-5）的眾多更新，2018版指南提高了對(duì)文獻(xiàn)循證等級(jí)劃分的標(biāo)準(zhǔn)，與2013版指南比較，2018版指南將置信區(qū)間狹窄、病例數(shù)少的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和非對(duì)照試驗(yàn)的循證等級(jí)均進(jìn)行了下調(diào)。

1.2 循證依據(jù)與專家經(jīng)驗(yàn)的有機(jī)結(jié)合 2018版指南的另一大亮點(diǎn)是充分尊重了專家組的經(jīng)驗(yàn)和意見。每一種治療干預(yù)方式首先需要滿足高的循證等級(jí)分級(jí)，其次需要通過專家組的評(píng)估，只有當(dāng)循證證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)足夠高，同時(shí)專家組又認(rèn)可其在臨床上的療效和安全性后，才會(huì)在2018版指南中作為最終的治療推薦。在治療推薦中，“不推薦”是一種非常特殊的存在?；趯?duì)每一種“不推薦”治療方案的負(fù)責(zé)態(tài)度，2018版指南規(guī)定只有具備證實(shí)無效的1級(jí)或2級(jí)證據(jù)時(shí)，才可將此種治療方案定義為“不推薦”。

1.3 重點(diǎn)關(guān)注安全性、耐受性和轉(zhuǎn)相風(fēng)險(xiǎn) 隨著近年來關(guān)于疾病負(fù)擔(dān)和疾病對(duì)患者預(yù)期壽命影響研究的深入，更多的學(xué)者將注意力集中到治療所伴隨的不良反應(yīng)方面［7］。2018版指南中另一個(gè)新的變化是特別關(guān)注治療的安全性、耐受性和轉(zhuǎn)相風(fēng)險(xiǎn)。在后續(xù)具體治療推薦中，著重對(duì)每種治療的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了評(píng)估，以期能夠提醒臨床工作者更多地權(quán)衡治療和安全性問題。

2 疾病管理基礎(chǔ)

從命名上可以發(fā)現(xiàn)，2018版指南強(qiáng)調(diào)雙相障礙的疾病管理，而不僅是治療。因此，在疾病管理基礎(chǔ)部分中，不僅介紹了疾病相關(guān)的流行病學(xué)、診斷和評(píng)估，也著重分析了雙相障礙的共病問題、自殺風(fēng)險(xiǎn)和慢病管理。

2.1 共病問題 雙相障礙的共病很常見，其中尤其以物質(zhì)使用障礙、沖動(dòng)控制障礙、焦慮障礙以及人格障礙（尤其是B類人格障礙）多見［8］。共病會(huì)使雙相障礙更加復(fù)雜，明確診斷也會(huì)變得困難。為了與其他精神障礙進(jìn)行鑒別診斷，需要排除其他原因所導(dǎo)致的情緒癥狀，如人格障礙、軀體疾病或神經(jīng)疾病、物質(zhì)濫用。

2.2 自殺風(fēng)險(xiǎn) 自殺是雙相障礙最常見的死亡原因，6%～7%的雙相障礙患者死于自殺，因此，對(duì)雙相障礙患者進(jìn)行自殺觀念和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估尤其重要［9］。ISBD雙相障礙自殺協(xié)作組專家共識(shí)提出，當(dāng)患者出現(xiàn)某些社會(huì)人口學(xué)和臨床危險(xiǎn)因素（包括女性、早期起病、首次發(fā)病抑郁表現(xiàn)明顯、復(fù)發(fā)或本次發(fā)作抑郁表現(xiàn)明顯、共病焦慮障礙、共病物質(zhì)使用障礙、共病B類人格障礙、一級(jí)親屬中有自殺家族史以及既往曾出現(xiàn)自殺企圖）時(shí)，更需要關(guān)注自殺企圖，但在自殺死亡的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素中，僅女性和一級(jí)親屬中有自殺家族史有顯著性意義［9-10］。因此，全面地評(píng)估治療過程中的自殺風(fēng)險(xiǎn)就顯得非常重要。2018版指南指出，目前的循證依據(jù)只支持鋰鹽有預(yù)防自殺的作用［11］，而心境穩(wěn)定劑可能也有較微弱的自殺預(yù)防作用，但抗精神病藥物與抗抑郁藥物的預(yù)防自殺作用循證依據(jù)非常有限。

2.3 慢病管理 由于雙相障礙是一種慢性、復(fù)發(fā)性疾病，因此就需要長(zhǎng)期的、綜合的慢病管理。在WAGNER［12］的慢病管理模式中提出了自我管理支持、決策支持、社區(qū)項(xiàng)目參與、服務(wù)投送系統(tǒng)設(shè)計(jì)、臨床信息系統(tǒng)以及健康系統(tǒng)等重要原則，以加強(qiáng)患者及其家屬的長(zhǎng)期疾病管理。此外，穩(wěn)固的治療聯(lián)盟對(duì)于改善患者的治療依從性和預(yù)后相當(dāng)重要［12］。醫(yī)生除需要隨訪、監(jiān)測(cè)患者的各方面情況外，也應(yīng)教會(huì)患者如何監(jiān)測(cè)自身的情緒癥狀和生活質(zhì)量［13］。對(duì)于慢病管理，如果能由健康管理團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)是最理想的。這樣的團(tuán)隊(duì)除了有精神科醫(yī)生外，最主要的成員是精神科護(hù)士，可以為患者提供心理健康教育、持續(xù)的監(jiān)測(cè)、心理社會(huì)支持以及協(xié)助轉(zhuǎn)介社會(huì)資源。

3 藥物治療的作用和推薦

3.1 雙相躁狂急性期治療 雙相躁狂急性期治療總體上較2013版指南沒有太大變化，主要的一線治療推薦分為兩大類：第一類是心境穩(wěn)定劑或第二代抗精神病藥物單藥治療；第二類是心境穩(wěn)定劑聯(lián)合第二代抗精神病藥物治療。兩者孰優(yōu)孰劣還難以明確，一般對(duì)于首發(fā)患者盡量選擇從單藥治療開始，對(duì)于嚴(yán)重發(fā)作或療效不佳者可以考慮聯(lián)合治療。相較于2013版指南，2018版指南將卡利拉嗪?jiǎn)嗡幹委熥鳛樾碌囊痪€治療推薦，而將奧氮平和齊拉西酮降為二線治療推薦。卡利拉嗪進(jìn)入一線治療推薦是因?yàn)橛谐浞值?級(jí)證據(jù)可以證明其對(duì)雙相躁狂急性期的治療作用，一項(xiàng)合并分析的研究結(jié)果顯示，來自6項(xiàng)研究、1 033例雙相躁狂患者經(jīng)卡利拉嗪治療后臨床總體印象-嚴(yán)重度量表（CGI-S）評(píng)分情況顯著改善［14］。而奧氮平和齊拉西酮降為二線治療推薦主要是由于其安全性和耐受性問題，如代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)和QTc間期延長(zhǎng)。不推薦的藥物包括別嘌呤醇、艾司利卡西平、利卡西平、加巴噴丁、拉莫三嗪、ω-3脂肪酸、托吡酯、戊諾酰胺和唑尼沙胺。

雙相躁狂急性期治療中另一個(gè)重要問題是如何盡快地控制患者的興奮激越，對(duì)此2018版指南也進(jìn)行了界定。激越是雙相躁狂尤其是混合特征患者的常見癥狀［12］?？刂婆d奮激越的關(guān)鍵在于預(yù)防或降低其發(fā)作程度。如果患者能夠配合口服藥物，盡快口服抗躁狂藥物是首選；如果患者不能依從或者口服藥物效果不顯著，就應(yīng)當(dāng)考慮肌肉注射制劑［12］。

3.2 雙相抑郁急性期治療 雙相抑郁的診斷和治療是極富挑戰(zhàn)的內(nèi)容。首先，雙相抑郁的誤診和診斷延誤現(xiàn)象十分普遍，因?yàn)榛仡櫦膊〔∈窌r(shí)，躁狂或輕躁狂常被忽略，容易被誤診為抑郁癥。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)盡可能詳細(xì)詢問疾病病史，尤其是躁狂或輕躁狂癥狀，充分使用篩查工具提高檢出率［12］。其次，雙相抑郁的自殺觀念和風(fēng)險(xiǎn)處理非常重要，超過70%的自殺企圖和自殺死亡發(fā)生在這一階段［12］。因此，臨床醫(yī)生必須評(píng)估患者的危險(xiǎn)因素，并且對(duì)于任何風(fēng)險(xiǎn)均應(yīng)該選擇合適的治療方式，應(yīng)鼓勵(lì)有自殺風(fēng)險(xiǎn)的患者寫下安全計(jì)劃，列舉在危機(jī)狀況下的應(yīng)對(duì)方式和支持資源。再次，雙相抑郁所伴隨的認(rèn)知和功能損害也不容小覷，因?yàn)檫@會(huì)導(dǎo)致患者的心理社會(huì)功能損害［15］。雖然目前對(duì)于改善認(rèn)知和功能的研究不夠充分，但至少在雙相抑郁的處理中，臨床醫(yī)生應(yīng)該避免使用可能會(huì)進(jìn)一步加重認(rèn)知功能損害的藥物［16］。

在治療方面，雙相抑郁的藥物治療一直以來均是爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。自從2013版指南發(fā)布以來，對(duì)于是否需要使用抗抑郁藥物以及是否需要長(zhǎng)期使用等問題均存在爭(zhēng)議。ISBD于2013年關(guān)于該問題進(jìn)行了專家調(diào)研，達(dá)成謹(jǐn)慎使用抗抑郁藥物的共識(shí)［17］。隨著近年來相關(guān)研究的深入，一些高質(zhì)量的循證證據(jù)對(duì)該問題提供了更好的循證依據(jù)。2016年，MCGIRR等［18］發(fā)表的Meta分析認(rèn)為，第二代抗抑郁藥物作為輔助治療時(shí)可以改善雙相抑郁患者的抑郁癥狀，但效果較弱；在急性期轉(zhuǎn)躁率方面與安慰劑比較無差異（P=0.753），但在超過半年以上的維持治療中會(huì)顯著增加轉(zhuǎn)躁風(fēng)險(xiǎn)（P=0.043）。由此可見，雙相抑郁急性期應(yīng)謹(jǐn)慎使用第二代抗抑郁藥物，因此2018版指南將其降級(jí)為二線治療推薦，是一個(gè)非常重要的改變，如果需要長(zhǎng)期使用抗抑郁藥物，就必須評(píng)估抗抑郁作用和轉(zhuǎn)躁風(fēng)險(xiǎn)的平衡。這一改變與大多數(shù)臨床醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)不太一致，與我國(guó)現(xiàn)行的《中國(guó)雙相障礙防治指南（第二版）》［19］也不一致。在高等級(jí)循證證據(jù)下，臨床醫(yī)生需要換個(gè)角度來審視抗抑郁藥物使用對(duì)于雙相障礙的利與弊。

2018版指南推薦的雙相抑郁急性期治療藥物與雙相躁狂相比較少。一線治療推薦包括拉莫三嗪?jiǎn)嗡幓蚵?lián)合治療、鋰鹽單藥治療、魯拉西酮單藥或聯(lián)合治療、喹硫平單藥治療，其中拉莫三嗪聯(lián)合治療、魯拉西酮單藥或聯(lián)合治療是此次新增的治療推薦。二線治療推薦包括抗抑郁藥物聯(lián)合治療、卡利拉嗪?jiǎn)嗡幹委?、雙丙戊酸單藥治療、ω-3脂肪酸聯(lián)合治療、奧氟合劑治療，其中除雙丙戊酸單藥治療外均為新增的治療推薦。

對(duì)于雙相障礙Ⅱ型抑郁發(fā)作，2018版指南僅把喹硫平單藥治療作為唯一的一線治療推薦。由于針對(duì)此類患者群體研究的不足，大多數(shù)藥物的循證等級(jí)較薄弱。鋰鹽單藥治療、拉莫三嗪?jiǎn)嗡幹委?、安非他酮?lián)合治療、電抽搐治療（ECT）等作為二線治療推薦。不推薦的治療包括抗抑郁藥物單藥治療、阿立哌唑、拉莫三嗪聯(lián)合葉酸治療、米非司酮聯(lián)合治療、齊拉西酮單藥治療、左乙拉西坦聯(lián)合治療、美金剛聯(lián)合治療、吡格列酮聯(lián)合治療、孕烯醇酮聯(lián)合治療、利魯唑單藥治療、利培酮聯(lián)合治療。

3.3 雙相障礙維持期治療 雙相障礙維持期治療內(nèi)容與2013版指南相比，改變并不明顯，2018版指南將心境穩(wěn)定劑或第二代抗精神病藥物單藥治療均列為一線治療推薦，第二種一線治療推薦的方式是心境穩(wěn)定劑聯(lián)合第二代抗精神病藥物治療。新的變化主要包括將帕利哌酮緩釋劑作為二線治療推薦，將阿塞那平單藥治療或聯(lián)合治療作為三線治療推薦。雙相障礙Ⅱ型抑郁發(fā)作的維持治療選擇則更少，2018版指南只將喹硫平單藥治療、鋰鹽單藥治療、拉莫三嗪?jiǎn)嗡幹委熥鳛橐痪€治療推薦。

4 心理社會(huì)干預(yù)的作用和推薦

藥物治療是成功治療雙相障礙的基礎(chǔ)，但聯(lián)合心理社會(huì)干預(yù)同樣可以有效地幫助患者。2018版指南強(qiáng)調(diào)了心理社會(huì)治療對(duì)于雙相抑郁或雙相躁狂的治療作用，主要體現(xiàn)在預(yù)防復(fù)發(fā)和恢復(fù)患者及其家屬的生活質(zhì)量方面［20］，并非在急性期治療階段。

目前有循證證據(jù)支持可以作為一線治療推薦的心理社會(huì)干預(yù)方式是心理健康教育，聚焦于幫助雙相障礙患者認(rèn)識(shí)和監(jiān)測(cè)癥狀、應(yīng)激管理、問題解決、消除歧視、健康生活方式以及提高藥物治療依從性［21］。核心問題是如何建立個(gè)人應(yīng)對(duì)方式，從而更好地預(yù)防心境復(fù)發(fā)。二線治療推薦的心理社會(huì)干預(yù)方式還包括認(rèn)知-行為治療（CBT）和家庭取向治療（FFT），三線治療推薦包括人際關(guān)系和社會(huì)節(jié)律治療（IPSRT）、同伴支持。其他的心理社會(huì)干預(yù)方式目前尚缺乏足夠的證據(jù)來支持其對(duì)雙相障礙的預(yù)防復(fù)發(fā)作用。

4.1 心理健康教育 從廣義上講，心理健康教育包括向患者及其家屬提供疾病病程、治療和關(guān)鍵應(yīng)對(duì)措施的信息。對(duì)于雙相障礙患者來說，重要的是教育其如何識(shí)別和管理抑郁與躁狂的前驅(qū)癥狀、應(yīng)激管理、問題解決、病恥感處理以及加強(qiáng)藥物治療依從性和發(fā)展健康生活方式［16］。

4.2 CBT 雖然CBT對(duì)于抑郁癥療效的證據(jù)十分充分，但是對(duì)于雙相障礙卻不太一樣。一項(xiàng)陽性結(jié)果的隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）未能排除藥物混雜因素的影響［22］，而另一項(xiàng)復(fù)發(fā)預(yù)防的研究結(jié)果在更大樣本的RCT中未獲得證實(shí)［23-24］。而根據(jù)大多數(shù)已發(fā)表的CBT操作手冊(cè)提示，針對(duì)雙相障礙的治療應(yīng)該設(shè)定為至少持續(xù)6個(gè)月、20次以上的治療。

4.3 FFT FFT的理論基礎(chǔ)建立在雙相障礙患者家屬的支持能夠強(qiáng)化治療效果，尤其適用于高情感暴露的家庭。有效的FFT需要經(jīng)過9個(gè)月、21次以上的治療；一些強(qiáng)化的FFT（超過30次治療）顯示療效更優(yōu)［25］。但與CBT相同，F(xiàn)FT的循證證據(jù)還不夠充分，因此也只能作為與藥物治療聯(lián)合的二線治療推薦。

5 小結(jié)

雙相障礙的臨床特征決定了其復(fù)雜性和難治性，相較于抑郁癥，雙相障礙的識(shí)別、診斷和治療均更加困難。在目前病因未明、生物學(xué)標(biāo)志物尚不明確的環(huán)境下，更需要從規(guī)范化的角度對(duì)雙相障礙進(jìn)行篩查、診斷和個(gè)體化治療。因此，基于循證的指南是目前臨床工作者手中的利器，充分領(lǐng)會(huì)指南的精神將有助于臨床實(shí)踐，也有助于改善患者的預(yù)后。

2018版指南是繼2013版指南后的一次重大而全面的更新，更高的循證等級(jí)要求、更全面的文獻(xiàn)回顧、更全面的專家經(jīng)驗(yàn)決定了這將是一個(gè)里程碑式的指南更新。對(duì)于2018版指南仍存爭(zhēng)議的方面也是今后研究的方向，希望在更多的循證證據(jù)指引下，可以有更多客觀的依據(jù)提供臨床工作者參考。

作者貢獻(xiàn)：陳俊進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，可行性分析，文獻(xiàn)/資料收集，文獻(xiàn)/資料整理，撰寫論文；方貽儒進(jìn)行文章指導(dǎo)，論文的修訂；徐一峰負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。