舒朋華，柏湘豫，婁月月，徐海暢，楊 雪，孫夢圓，牛浩瑩，張凌翔

（許昌學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院，河南許昌461000）

禹白附（Typhonii rhizoma）為天南星科植物獨角蓮（Typhonium giganteumEngL.）的干燥塊莖，主產(chǎn)于河南、甘肅、湖北等地，以河南禹州所產(chǎn)的禹白附品質(zhì)最佳、療效最好，被認(rèn)定為道地藥材[1］。據(jù)藥典記載，禹白附具有祛風(fēng)痰、定驚搐、解毒散結(jié)、止痛等多種功效，可用于中風(fēng)痰壅、口眼?斜、語言謇澀、驚風(fēng)癲癇、破傷風(fēng)、痰厥頭痛、偏正頭痛、瘰疬痰核及毒蛇咬傷等病癥的治療[2］。近年來，禹白附在抗炎、抑菌、免疫調(diào)節(jié)、鎮(zhèn)靜、止痛、抗驚厥、美容和祛風(fēng)痰等方面得到了廣泛應(yīng)用[3］。為了更好地開發(fā)利用禹白附資源，筆者以“禹白附”“白附子”“獨角蓮”“化學(xué)成分”“藥理作用”“生物活性”“Typhonii rhizoma”“Typhonium giganteum”“Chemical constituents”“Pharmacological activity”“Biological activities”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、SciFinder、Web of Science等數(shù)據(jù)庫中組合查詢1979年1月－2018年10月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)265篇，其中有效文獻(xiàn)61篇，據(jù)此對禹白附化學(xué)成分及藥理作用進(jìn)行歸納、總結(jié)，為進(jìn)一步深入開發(fā)利用禹白附藥用資源提供參考。

1 化學(xué)成分

禹白附所含物質(zhì)組分極為復(fù)雜，其化學(xué)成分類型及含量隨采收季節(jié)、炮制工藝等不同而有所差異。文獻(xiàn)所采取的分離鑒定手段主要包括氣質(zhì)聯(lián)用法、硅膠柱色譜法、高效液相色譜法、原子吸收光譜法、氨基酸分析儀檢測法和核磁共振波譜法等，所檢出禹白附的化學(xué)成分主要有揮發(fā)油類、有機(jī)酸類、氨基酸類、微量元素、含氮雜環(huán)類、腦苷類等。

1.1 揮發(fā)油類

禹白附揮發(fā)油既有芳香族化合物，又有脂肪族化合物。李靜等[4］采用乙醚回流提取和水蒸氣蒸餾法從禹白附中提取揮發(fā)油，并采用氣質(zhì)聯(lián)用法從揮發(fā)油中分離鑒定出化學(xué)成分31種，其中脂肪族化合物占12.52%，芳香族化合物占13.83%，倍半萜類化合物占0.65%；以N-苯基-苯胺含量最高，占揮發(fā)油總量的47.35%。張婷婷等[5］采用水蒸氣蒸餾法分別提取禹白附生品和藥典法制品中的揮發(fā)油，并立即采用氣質(zhì)聯(lián)用技術(shù)分離鑒定其化學(xué)成分；同時，將提取所得的揮發(fā)油在不同條件下放置一定時間后，再鑒定其化學(xué)成分，最后采用主成分分析法統(tǒng)計所得數(shù)據(jù)。結(jié)果，該研究從禹白附生品中分離鑒定出化合物43種，從制品中分離鑒定出化合物34種，二者共有成分15種；其中，含量最高的化學(xué)成分為棕櫚酸，該化合物在生品和制品中的相對含量分別為26.06%和54.21%。在4℃中放置50 d后，生品中棕櫚酸的含量增加到35.25%，制品中棕櫚酸的含量反而降至36.15%，且在生品和制品中分別檢出42.38%和34.93%的亞油酸。室溫下放置50 d后，制品中棕櫚酸的含量明顯增加，為82.73%，而生品中棕櫚酸的含量增加幅度不大；生品中檢出38.65%的亞油酸，而制品中并未檢出；且其他相對含量較少的成分在放置前后也有較大差別。

彭廣等[6］采用水蒸氣蒸餾法及氣質(zhì)聯(lián)用技術(shù)從禹白附普通粉末（80目）中分離鑒定出化學(xué)成分23種，從禹白附超微粉（200目）中分離鑒定出化學(xué)成分31種，二者共有成分21種，含量最高的為己醛。值得注意的是，超微粉中新增的8種成分均有較好的應(yīng)用價值。例如，亞油酸乙酯具有改善或保護(hù)血管壁的功能[7］，α-細(xì)辛醚具有平喘及祛痰作用等[8］。因此，在應(yīng)用禹白附揮發(fā)油之前，可通過提高藥材的粉碎度來增強其藥理活性。Jiang T等[9］采用水蒸氣蒸餾法及氣質(zhì)聯(lián)用技術(shù)從禹白附揮發(fā)油中分離鑒定出化合物15個，其中己醛的含量最高，為20.23%。

綜上可知，禹白附揮發(fā)油化學(xué)成分極為復(fù)雜，相對含量較高的為N-苯基-苯胺、棕櫚酸、亞油酸和己醛。揮發(fā)油中化學(xué)成分的種類及含量受炮制工藝、提取工藝和儲存條件的影響較大。在制備和應(yīng)用禹白附揮發(fā)油的過程中，應(yīng)充分考慮上述條件的綜合影響。

1.2 有機(jī)酸類

禹白附中含有大量有機(jī)酸。李娟等[10］采用氣質(zhì)聯(lián)用技術(shù)從禹白附生品中分離鑒定出有機(jī)酸7種，分別為7-十六碳烯酸、辛烷酸、十六烷二酸、十六烷酸、9，12-十八碳二烯酸、十八烷酸和10，13-二十碳二烯酸。其中，含量最高的為9，12-十八碳二烯酸，占有機(jī)酸總量的57.95%。陳雪松[11］采用柱層析等色譜技術(shù)，運用紅外光譜、核磁共振波譜及質(zhì)譜等波譜學(xué)手段，從禹白附乙醇提取物中分離鑒定出天師酸、桂皮酸和琥珀酸等有機(jī)酸類成分。

1.3 氨基酸類

孫啟良等[12］將禹白附干燥、粉碎、水解，然后采用氨基酸自動分析儀從水解液中分析檢測出氨基酸17種，其中包括除色氨酸外的7種必需氨基酸。氨基酸總量占藥材質(zhì)量的9.05%，必需氨基酸占2.82%；其中，含量最高的為谷氨酸，高達(dá)2.15%。為了考察不同炮制工藝對禹白附氨基酸含量的影響，張振凌等[13］采用柱前衍生化反相高效液相色譜法開展了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)生品與不同炮制品中的氨基酸含量有所差異，但含量趨勢基本相同，即谷氨酸、精氨酸、天冬氨酸和纈氨酸的含量較高，而蛋氨酸、胱氨酸的含量較低；總氨基酸含量由高到低依次為生禹白附、加壓法、《河南省中藥飲片炮制規(guī)范》法[14］、藥典法。禹白附所含氨基酸的種類較為齊全，且所含必需氨基酸的含量較高，可將其作為禹白附質(zhì)量控制的考察指標(biāo)之一。炮制后氨基酸的含量有所減少，減少幅度因炮制工藝不同而有所差異。因此，在降低毒性、保證用藥安全的前提下，有必要改進(jìn)禹白附的炮制工藝，避免氨基酸成分的流失，以保證藥材質(zhì)量。

1.4 微量元素

毛淑杰[15］對禹白附生品、藥典法制品中的微量元素進(jìn)行了測定，發(fā)現(xiàn)生品、制品中均含微量元素15種。其中，鉀、鈉、鈣、鎂、磷5種為人體宏量元素，鐵、錳、銅、鉬、錫、鍶6種為人體必需微量元素；炮制后鎂、錳含量比生品略低，鐵含量卻有明顯增加；此外，禹白附生品及制品只含1種有毒元素鉛，且含量較低。孫淑芳等[16］采用原子吸收法對禹白附生品中鋅、銅、鐵、錳、鈣、鎂這6種微量元素的含量進(jìn)行了測定，并與抗癌中藥黃芩、鱉甲進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)禹白附中鐵的含量低于黃芩而高于鱉甲，鋅、錳含量均遠(yuǎn)高于黃芩和鱉甲。禹白附所含的微量元素多為第三、四周期的元素，且多為人體必需微量元素。微量元素對人體的營養(yǎng)與健康至關(guān)重要[17］，這也是禹白附發(fā)揮多種藥理活性的基礎(chǔ)之一。

1.5 含氮雜環(huán)類

有學(xué)者采用柱色譜聯(lián)合核磁共振波譜從禹白附中分離鑒定出腺苷和尿苷[18-19］。Liu KW等[20］從禹白附醇提物中分離得到了尿苷、5-芐基乙內(nèi)酰脲、5-4′-羥基芐基乙內(nèi)酰脲、5-2′-甲基丙基乙內(nèi)酰脲、核黃素和煙酸等含氮雜環(huán)類化合物。顧曉玲等[21］采用硅膠柱色譜法及高效液相色譜法從禹白附醇提物的正丁醇部位分離鑒定出化合物11個，分別為鳥嘌呤核苷、尿嘧啶核苷、腺嘌呤核苷、2′-脫氧尿苷、胞嘧啶核苷、2′-脫氧胸苷、尿嘧啶、胸嘧啶核苷、腺嘌呤、次黃嘌呤和2-氨基嘌呤，其中2′-脫氧尿苷為犁頭尖屬中首次發(fā)現(xiàn)，2′-脫氧胸苷、2-氨基嘌呤和鳥嘌呤核苷為首次從禹白附中分離得到。禹白附所含氮雜環(huán)類化合物通常具有多個氮雜原子，且多以氮苷的形式存在。

1.6 腦苷類化合物

陳雪松[11］采用柱層析和高效液相等分離技術(shù)，輔以紅外光譜技術(shù)及核磁共振波譜技術(shù)從禹白附醇提取物中分離鑒定了腦苷類化合物10個，包括白附子腦苷A、白附子腦苷B、白附子腦苷C、白附子腦苷D、大豆腦苷Ⅰ和大豆腦苷Ⅱ等。Jin Y等[3］采用柱色譜等分離技術(shù)，從禹白附生品中分離鑒定出腦苷類化合物13個，如龍眼腦苷Ⅰ、龍眼腦苷Ⅱ、白附子腦苷A、白附子腦苷C、大豆腦苷Ⅰ和大豆腦苷Ⅱ等。從結(jié)構(gòu)特點來看，禹白附中分離所得的腦苷類化合物均為葡萄糖苷類化合物，尚未見半乳糖苷類腦苷脂?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，腦苷類化合物在細(xì)胞骨架遷移、細(xì)胞增殖、血管發(fā)生、胚胎發(fā)育和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等方面具有重要的調(diào)節(jié)功能，且大多具有較強的腫瘤抑制活性、免疫促進(jìn)活性、神經(jīng)保護(hù)活性、肝臟保護(hù)活性、抗老化及抗過敏作用[22-23］。該類化合物的發(fā)現(xiàn)為禹白附抗腫瘤、抗老化、護(hù)膚等藥理活性研究提供了物質(zhì)依據(jù)。

1.7 其他

禹白附化學(xué)成分復(fù)雜多樣，還包括松柏苷、乙基松柏苷、松脂素、松脂素-4-O-β-D-葡萄糖苷、落葉松脂醇、新橄欖脂素、β-谷甾醇、β-胡蘿卜苷、5-羥甲基糠醛、甘露醇、核糖醇、膽堿、三亞油酸甘油酯、二棕櫚酸甘油酯、α-棕櫚精、β-谷甾醇-3-O-棕櫚酸酯、胡蘿卜苷-6′-O-棕櫚酸酯、蕓苔甾醇苷、（22E，4R）-麥角甾-5α，8α-環(huán)二氧-6，22-二烯-3β-醇和蔗糖等[24-26］。

2 藥理作用

禹白附在民間有著廣泛的應(yīng)用，藥用歷史悠久?，F(xiàn)代藥理研究表明，禹白附主要具有抗腫瘤、美白、抗粉刺、抗破傷風(fēng)和鎮(zhèn)靜等作用[2］。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和研究的深入，禹白附新的藥理作用也逐漸被挖掘出來。

2.1 抗腫瘤

禹白附可用于治療多種惡性腫瘤，且相關(guān)體內(nèi)研究均證實其對多種腫瘤細(xì)胞具有抑制作用[27］。目前，有關(guān)禹白附抗腫瘤藥理作用研究的文獻(xiàn)較多，而有關(guān)其抗腫瘤藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的研究文獻(xiàn)較少。已經(jīng)明確的藥效基礎(chǔ)物質(zhì)為甾體類化合物、木脂素類化合物及多糖類化合物[28］。主要作用機(jī)制為誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤血管生成、調(diào)節(jié)免疫、抑制侵襲和轉(zhuǎn)移、破壞細(xì)胞骨架等[29］。

為了探討禹白附醇提物與水提物抗腫瘤活性的差異，Gao SY等[30］以人乳腺癌MCF-7細(xì)胞株、人胃癌SGC-7901細(xì)胞株和人肝癌SMMC-7721細(xì)胞株等為藥理模型，采用四唑鹽比色法對細(xì)胞增殖率進(jìn)行了考察。結(jié)果表明，禹白附醇提物對腫瘤細(xì)胞增殖的抑制率顯著高于水提物（P＜0.05），這也解釋了在應(yīng)用禹白附治療癌癥時為何選取醇提物的原因。Zhao YL等[31］以小鼠Lewis肺癌細(xì)胞作為藥理模型，采用四唑鹽比色法、流式細(xì)胞術(shù)及蛋白質(zhì)印跡法考察禹白附醇提物對上述腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡的影響，同時對禹白附醇提物聯(lián)合電離輻射法抗腫瘤的效果進(jìn)行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，禹白附醇提物對小鼠Lewis肺癌細(xì)胞的增殖有明顯的抑制作用，且這種抑制作用具有時間依賴性和劑量依賴性；禹白附醇提物與電離輻射法聯(lián)用能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，并增強后者促凋亡的效果，其作用機(jī)制可能為禹白附促進(jìn)了p53編碼基因的表達(dá)。Jiang T等[9］研究發(fā)現(xiàn)，采用水蒸氣蒸餾法從禹白附中提取出來的揮發(fā)油對人乳腺癌T47D細(xì)胞增殖具有明顯的抑制作用，且能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，其（100 g/L）作用24、48、72 h后，T47D細(xì)胞的凋亡率分別為7.15%、13.45%、13.79%，揭示禹白附的抗腫瘤機(jī)制與誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有關(guān)。

2.2 美白、抗粉刺

據(jù)《本草蒙鑒》記載，禹白附“治面上百病，可作面脂，搗碎成細(xì)粉，以酒拌和，用來敷面，能治粉刺和雀斑”。禹白附也是古代美容良方“玉容散”的主要成分之一?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，禹白附可能通過抑制酪氨酸酶的活性來減少色素沉著和色斑形成，從而發(fā)揮美白的功效[32-34］。張艷秋等[35］發(fā)現(xiàn)，禹白附醇提液對兔耳粉刺具有縮小毛囊面積和皮脂腺直徑、減輕表皮增厚和真皮炎癥細(xì)胞浸潤等作用，具有抗粉刺作用。

2.3 抗破傷風(fēng)

禹白附可治療瘰疬和破傷風(fēng)等。治療破傷風(fēng)的方劑“玉真散”中即含有禹白附。趙即民等[36］采用禹白附水提液和醇提液治療感染破傷風(fēng)毒素的小鼠，其療效接近于氯丙嗪；同時，兩種提取物不僅能延長小鼠的存活時間，還能使部分小鼠痊愈。

2.4 抗中風(fēng)

中風(fēng)是一種發(fā)病率、致殘率和病死率均很高的疾病，目前尚未找到十分理想的防治藥物[37］。大電導(dǎo)鈣激活鉀通道（BKCa）廣泛分布于人體組織內(nèi)，參與多種生理過程，如血壓調(diào)節(jié)、神經(jīng)遞質(zhì)釋放和腦血管循環(huán)等；一旦BKCa通道發(fā)生故障，將會導(dǎo)致高血壓、癲癇和中風(fēng)等疾病的發(fā)生[38-39］。據(jù)2015年版《中國藥典》（一部）記載，禹白附可用于中風(fēng)的治療[2］。Chi S等[40］利用膜片鉗技術(shù)發(fā)現(xiàn)禹白附醇提物可激活腦缺血模型小鼠和大鼠腦細(xì)胞中的BKCa通道，從而增加單通道開放率，對腦缺血引起的小鼠及大鼠腦損傷具有神經(jīng)保護(hù)作用。進(jìn)一步的研究表明，禹白附中的腦苷脂類化合物是其粗提物激活BKCa通道的主要貢獻(xiàn)者，很可能為治療腦部疾病的有效成分[3，41-42］。Zhou L等[43］利用膜片鉗技術(shù)對5種禹白附腦苷脂類化合物激活BKCa通道的活性進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)?；湹脑鲩L可有助于提高化合物的活性，且長鏈中C8、C9處雙鍵的構(gòu)型為順式時，活性更強。上述研究對神經(jīng)保護(hù)類藥物的設(shè)計與研發(fā)具有一定的指導(dǎo)意義。

2.5 祛痰

禹白附被中醫(yī)列為止咳化痰藥，在止咳化痰方面有著廣泛的臨床應(yīng)用[2，44-45］。值得注意的是，中醫(yī)在使用禹白附時多與其他藥材配伍使用，很少單用。給小鼠灌胃禹白附生品的50%醇提物時，并未觀測到明顯的止咳或祛痰效果[46］。因此，禹白附止咳化痰作用的有效成分尚不明確，有待進(jìn)一步研究。

2.6 抗炎、抗菌

中醫(yī)用于治療流行性乙型腦炎的偏方“安腦丸”，其主要成分之一就是禹白附[47］。禹白附在治療關(guān)節(jié)炎、額竇炎、肩周炎等方面也有著良好的效果[48-49］。禹白附注射液對感染人型結(jié)核桿菌的豚鼠有一定治療作用，且從病變百分率、各臟器病變及臟器中結(jié)核桿菌定量培養(yǎng)等觀察結(jié)果來看，其療效僅次于鏈霉素[50］。

2.7 鎮(zhèn)靜、止痛

禹白附水浸液具有明顯的協(xié)同戊巴妥鈉催眠的作用，能不同程度地延遲因中樞興奮劑戊四唑及硝酸士的寧所致小鼠驚厥的出現(xiàn)時間和死亡時間，減少小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)[51］。禹白附與其他中藥配伍用來治療偏頭痛，“能收‘一劑知，二劑已'之奇效”[52-53］。此外，禹白附還被廣泛用于治療三叉神經(jīng)痛、足跟痛、眉棱骨疼痛、癌痛、頑固神經(jīng)痛等病癥[54-58］。

2.8 其他

據(jù)文獻(xiàn)報道，禹白附還具有很強的體外抗氧化活性，可以作為一種新型天然抗氧劑[59］。禹白附提取物還具有抗艾滋病病毒[60］、免疫調(diào)節(jié)[61］等功效。隨著醫(yī)學(xué)、藥學(xué)學(xué)科的不斷發(fā)展，禹白附的臨床應(yīng)用也將被不斷拓展。

3 結(jié)語

禹白附是我國傳統(tǒng)中藥，在民間有著悠久的用藥歷史?，F(xiàn)代藥理研究表明，禹白附的主要化學(xué)成分為揮發(fā)油類、有機(jī)酸類、含氮雜環(huán)類和腦苷類等，具有抗腫瘤、抗破傷風(fēng)、抗中風(fēng)、祛痰、抗炎和止痛等多種藥理作用。值得一提的是，目前有關(guān)禹白附化學(xué)成分的研究工作主要由國內(nèi)學(xué)者完成，鮮見國外的相關(guān)報道，這可能與禹白附的地理分布有關(guān)。此外，與其他常用的中藥材相比，有關(guān)禹白附化學(xué)成分的研究還不夠深入和全面，目前尚有較大的研究空間。

盡管在過去的幾十年里，已有學(xué)者對禹白附進(jìn)行了大量研究，但是仍有許多關(guān)鍵問題亟待解決:一是化學(xué)成分研究不夠系統(tǒng)和深入；二是化學(xué)成分研究與藥理作用研究之間的聯(lián)系不夠緊密，禹白附的關(guān)鍵藥效物質(zhì)尚不明確；三是禹白附發(fā)揮某種具體藥效是由單個化學(xué)成分完成還是由多種成分協(xié)同完成尚不清楚；四是禹白附多與其他中藥作為復(fù)方來使用，其臨床效果雖然顯著，但卻難以證明禹白附在治療過程中是否起到關(guān)鍵作用；五是對禹白附藥理作用機(jī)制研究還不夠深入，多數(shù)情況下僅關(guān)注其藥效。因此，為了更好地開發(fā)利用禹白附資源，有必要繼續(xù)對其化學(xué)成分、藥理作用、作用機(jī)制進(jìn)行深入研究，并注重將其化學(xué)成分研究和藥理活性研究相結(jié)合，以闡明藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。