曾 珍，李藝彤，劉鴻源，潘展霞，陳貴珍，許云祥△

(1.廣州中醫(yī)藥大學針灸康復臨床醫(yī)學院，廣東 廣州 510000； 2.廣州中醫(yī)藥大學附屬寶安中醫(yī)院，廣東 深圳 518133)

圍絕經期綜合征(menopausal syndrome)指女性在絕經前后因卵巢功能減退、性激素減少而出現以自主神經系統(tǒng)功能紊亂為主，伴有神經、心理癥狀的一組癥候群[1]，主要表現為潮熱、心悸、失眠、情志不寧等。據世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，我國目前約有1.3億圍絕經期婦女，2030年預計將達2.8億，全球將增長到12億[2]，而這其中90%以上的女性出現與絕經相關的癥狀[3]，嚴重影響女性的身心健康和生活質量。1篇最新的關于針灸改善圍絕經期綜合征患者生活質量的Meta分析報導表明針灸確有療效，能緩解因情緒刺激、失眠、疲勞等問題所引起的不適感[4-5]。研究表明，針灸可以顯著提高圍絕經期失眠患者的睡眠效率和總睡眠時間[6]，降低圍絕經期抑郁患者的HAMD和Kupperman評分，同時減少不良反應的發(fā)生[7]。盡管針灸的療效已得到肯定，但其治療機制仍存在爭議，療效評估尚缺乏客觀依據。2000年《中西醫(yī)結合影像學》首次提出針灸影像學，預示著多學科交叉互補已是大勢所趨。本研究將結合腦電圖的優(yōu)勢及針灸的相關研究，探討腦電圖技術在針灸治療圍絕經期綜合征中的應用，旨在為研究針灸中樞機制提供全腦無創(chuàng)可視化的研究方法，為針灸療效提供客觀定量依據和評價方法。

1 針灸與腦電圖技術

《素問·寶命全形論》提到 ：“凡刺之真，必先治神，五臟已定，九候已備，后乃存針”，強調治神是針灸療效的關鍵所在。神是人體一切生命活動表現，是人的精神狀態(tài)和精神活動，針灸的效應機制與腦神息息相關。祖國醫(yī)學認為腦為元神之府，諸陽之會，腦與十二經脈相連，有總統(tǒng)諸神、主五官七竅、司運動等功能。近些年隨著腦功能成像技術不斷發(fā)展，國內外腦功能影像學研究基本上肯定了針刺穴位腦內相關區(qū)域的影像學信號會產生不同程度的變化，并且在建立針刺穴位-中樞功能區(qū)激活-靶器官活動效應的傳入-中樞-傳出軸方面已經達到了共識，但是針灸對腦內相關區(qū)域的影響是否存在潛在的規(guī)律尚需作更深一步的探討。研究表明 ：針灸可通過調節(jié)大腦可塑性，在腦性疾病的治療中發(fā)揮重要作用[8]，針灸刺激對默認腦網絡(DMN)和腦邊緣葉-旁邊緣葉-新皮層系統(tǒng)(LPNN)等多個腦區(qū)起到調節(jié)作用[9]。有人研究心包經穴位磁刺激的大腦協(xié)同調節(jié)機制，記錄并觀察穴位磁刺激大凌穴和內關穴前后的腦電信號變化，構建大腦皮層功能網絡，結果發(fā)現 ：刺激大凌穴和內關穴時，與運動相關的腦區(qū)節(jié)點分別減少7.3%和19.9%，與情緒、記憶、語言等高級認知功能相關的腦區(qū)節(jié)點功能連接分別增加24.9%和18.8%，拓撲結構的改變與心包經沿線穴位的療效有相似之處，這項研究為揭示針灸穴位刺激過程中的腦網絡協(xié)同效應和腦功能整合機制提供了新證據[10]。

在人的頭部表面安放探查電極,借助腦電圖儀進行百萬倍放大, 直到得到大腦自發(fā)的具有一定波形、波幅、頻率和相位的生物電圖譜，稱為腦電圖(Electroencephalogram，EEG)。在眾多的腦功能成像技術中，腦電圖是最早提出腦功能鏈接概念的。不同于單光子發(fā)射計算機斷層成像(SPECT)、正電子發(fā)射斷層成像(PET)和腦功能磁共振成像(fMRI)等技術，腦電圖時間分辨率可達到毫秒級，如若應用顱內電極，其空間分辨率也能達到毫米級，這為捕捉針灸實時的神經效應通路提供了可靠技術支持。盡管PET可以直接反映腦代謝或受體的變化, 但其時間空間分辨率低；而fMRI空間分辨率占優(yōu)勢，但血氧依賴性的BOLD信號會受到因生理變量(如呼吸、心率)變化而改變的血流動力學的干擾[11]。除此之外，隨著電子計算機的發(fā)展，子波分析、神經網絡分析、模式識別和機器學習等各種分析技術相繼應用到了腦電分析中，使得腦電圖在神經病學、神經科學以及神經工程領域備受關注并取得許多重要成果。

2 腦電圖技術在圍絕經期綜合征中的應用研究

2.1 圍絕經期綜合征的腦神經機制

卵巢功能衰退、雌激素分泌減少導致下丘腦-垂體-卵巢軸或腎上腺軸(HPOA或HPA)的平衡失調，影響自主神經中樞及其支配下的各臟器功能是圍絕經期綜合征發(fā)病的主要原因。圍絕經期的情緒癥狀包括失眠、抑郁、驚恐等，這些均受中樞神經系統(tǒng)的調控。其中失眠涉及廣泛的腦區(qū)異常，主要集中在包括前額葉、前扣帶、杏仁核、海馬和丘腦等在內的不良情緒-認知神經環(huán)路和邊緣-皮質系統(tǒng)環(huán)路[12-14]。1937年J.W帕佩茨提出邊緣環(huán)路(由海馬、扣帶回、內嗅區(qū)、乳頭體和杏仁核等組成)，它通過與下丘腦及植物神經系統(tǒng)的聯系，參與調節(jié)人體本能和情感行為，而海馬和杏仁核是邊緣環(huán)路中較為重要的部分，它們的容積異常是構成抑郁癥的神經生物學基礎[15]，“海馬神經元再生障礙”是抑郁癥發(fā)病的主要機制[16]，更年期HPA軸功能亢進，導致體內皮質酮水平上調，間接加重了海馬損傷[17]。McEwen BS等[18]提出了 “恐懼網絡”結構，它主要包括前額葉皮層、島葉、杏仁核，杏仁核是“恐懼網絡”核心[19]，前額葉皮層是“自上而下”管理杏仁核的關鍵腦區(qū)，參與情緒處理[20]；前扣帶回與情緒及自我控制緊密相關[21]，島葉是前扣帶回、杏仁核、前額葉皮層的連接樞紐。研究發(fā)現，PD患者前扣帶回與左側楔前葉、左側角回和左內側額葉后部皮質之間的功能連接增強，扣帶回與左側眶中回的功能連接減弱[22]，同時，海馬、杏仁核等邊緣網狀結構異常[23]，這些改變促成了圍絕經期恐懼環(huán)路的形成。圍絕經期綜合征HPOA軸的功能亢進，影響神經遞質的調節(jié)，進而導致各腦神經環(huán)路功能異常，最終引發(fā)一系列復雜的癥候群。

2.2 圍絕經期綜合征的腦電圖研究

雖然圍絕經期綜合征患者的腦電圖并無顯著的特異性，但腦電圖波形的改變對圍絕經期綜合征分型具有很大價值。有研究者將圍絕經期綜合征的腦電圖改變分為3型 ：Ⅰ型伴有血管運動障礙者,腦電圖以θ波為主,混有快波；Ⅱ型和卵巢出血而引起機能障礙有關者，腦電圖幾乎均為慢波，快波極少；Ⅲ型伴有神經精神癥狀者，慢波顯著減少，快波顯著增多[24]?？资涎芯堪l(fā)現Ⅰ型腦電圖與內分泌的改變使腦細胞的代謝功能隨之下降有關，Ⅲ型則與更年期植物神經功能紊亂有關[25]。闞明晴分析98例圍絕經期綜合征患者的腦電圖，其中腦電圖輕度異常者占29.6%,高于正常成人腦電圖異常率的5%～10%，邊緣狀態(tài)占13.3%，快波增多,且多為低幅，臨床體征越多、病程越長，圍絕經期患者腦電圖的異常率就越高[26]。研究發(fā)現，腦電γ波、β波、α波和θ波與交感神經活性呈負相關，腦電γ波、α波和θ波與副交感神經活性呈正相關[27]。因此，植物神經功能失調是導致腦電圖異常的原因之一。

3 腦電圖技術在針灸治療圍絕經期綜合征中的應用探討

3.1 腦電圖與針灸治療圍絕經期綜合征的作用機理研究

圍絕經期綜合征發(fā)病的腦神經機制涉及多個神經環(huán)路的異常，但研究人員對圍絕經期綜合征腦電圖的研究還停留在某塊腦區(qū)或某個結構功能的異常，尚未達到腦網絡水平。此外，針灸治療圍絕經期綜合征的作用機制多是從化學效應入手，即 ：針灸能有效調節(jié)中樞神經遞質[28-31]及性激素的水平[32-33]，從而改善HPOA軸功能，達到治療圍絕經期綜合征的作用。而在神經電信號方面，基于腦電圖技術研究針灸治療圍絕經期綜合征的研究并不多見，筆者查閱了CNKI、萬方、維普、Pubmed、Embase和Clinicalkey等數據庫，僅見1篇應用腦電圖觀察圍絕經期睡眠障礙患者針灸療效的報導[34]，這可能得益于早期的多導睡眠腦電圖數據采集與分析技術的成熟。

針灸可直接影響腦電圖的改變[35-36]，其對病理狀態(tài)下的腦電波形改變比生理狀態(tài)下更明顯[37]，同時針灸得氣后可提高腦電圖θ波帶和α波帶的相位一致性[38]，即在同一時間點，兩個部位的腦波位相一致，這提示針灸可以調節(jié)各腦區(qū)之間的信息整合能力從而改善異常腦功能。腦電圖在圍絕經期綜合征和針灸領域的應用報導表明 ：圍絕經期綜合征患者由于激素的紊亂、情緒的改變以及睡眠障礙等原因引起復雜的腦電圖變化，表現為某些腦區(qū)功能異常。而針灸是否通過改善圍絕經期綜合征患者的異常腦功能從而達到治療目的，這值得進一步求證。

研究發(fā)現，腦功能網絡連接與針刺作用機制密切相關[39]，針灸很可能引起一個復雜、廣泛、多層次的腦功能調節(jié)網絡[40]，產生更加穩(wěn)定、持久、同時有著顯著時序依賴性的神經生理效應[41-43]。嫡、復雜度、關聯維數、李雅普諾夫指數等是從不同的角度反映大腦神經元放電同步性的腦電非線性動力學參數。針刺可降低腦電信號的復雜度，提高腦電信號的同步性、穩(wěn)定性和有序性，促進腦部不同區(qū)域間信息交流[44]，并引導腦功能網絡獲得更高的效率和更強的小世界屬性[45-46]。圍絕經期抑郁患者的腦功能表現為右前額興奮和左前額抑制[47]，腦電信號的復雜度相較于正常人明顯升高[48]。而另一方面，李諾通過對足三里針刺效應的腦區(qū)空間分布研究，發(fā)現腦部的大部分區(qū)域LZ復雜度發(fā)生顯著變化，額區(qū)、顳區(qū)和后顳區(qū)α、β頻段的小波能量熵均顯著降低[49]。盡管這些實驗研究是相互獨立的，但是研究的結果提示 ：針灸在治療圍絕經期綜合征的過程中可能存在一個特殊的腦功能調控網絡。

因此采用多導腦電圖構建復雜網絡，利用腦電非線性參數表征針刺前后大腦復雜度水平的變化情況，并將這種變化對應到大腦的不同功能分區(qū)，研究腦的不同區(qū)域的相關性及各腦區(qū)之間的聯通關系，獲得針灸干預圍絕經期綜合征患者的腦功能調節(jié)網絡，進而從中樞神經電生理角度深入探討針灸的作用機制。

3.2 腦電圖與針灸療效評價

腦電信號起源于皮層神經，具有毫秒級分辨率，可為痛癥[50]、帕金森病[51]、焦慮[52]、失眠[53]等疾病的針灸療效提供實時的客觀監(jiān)測指標?；贓EG原理分析認為 ：腦電圖的α、β、θ、δ頻段的相對功率可用于評價腦功能狀態(tài)[54]，如α波比例的增加是有效改善失眠患者睡眠狀態(tài)的顯著指標，β波的變化可用于評價機體的狂躁焦慮狀態(tài)，邊緣譜頻率(SEF)[55]和雙譜指數[56]則是評價鎮(zhèn)靜和麻醉深度的關鍵參數。王玉超采用多重頻譜分析與非線性處理的方法從腦電信號中提取超慢漲落成分，測得圍絕經期女性焦慮性障礙神經遞質GABA較正常值明顯降低，5-HT與NE無顯著差異，抑郁性障礙神經遞質GABA、5-HT、NE、DA較正常值明顯降低，Glu、Ach無顯著差異，這個結果與既往多數研究結果基本一致，這提示作為腦電非線性分析方法的一種——腦電超慢漲落分析方法可為圍絕經期女性情緒障礙診斷和療效判斷提供客觀依據[57]。此外，王氏等在1例針刺的腦電非線性分析研究中，發(fā)現腦電關聯維數可以有效地區(qū)分大腦不同狀態(tài)，在針刺研究中具有獨特的優(yōu)勢[58]。鄒氏等人回顧腦網絡分析法在針刺效應中的研究意義，總結腦網絡分析法在針刺效應研究中的應用，指出基于靜息態(tài)的腦網絡分析法關注的是針刺前后的腦網絡的變化，與針刺手法、針具種類等都無關，因此，腦功能網絡可以觀測到針刺的真正療效[59]，這些研究結果為建立完善的圍絕經期綜合征的針灸療效評價體系提供了更加堅實的理論基礎。

目前，圍絕經期綜合征所涉及的療效評價方法及指標主要有Kupperman Index量表、主要癥狀綜合評定方法、更年期生存質量量表、實驗室指標等[60]，然而癥狀的改善程度和相關量表的評估均依賴于人的主觀評價，處于絕經過渡期的女性卵巢功能不穩(wěn)定，其性激素水平處于波動狀態(tài)，因此，這些評價方法得出的數據難以客觀評價針灸療效。腦電圖可提供除臨床療效評價以外的更加直觀、可靠、可信的影像學證據，以其高效的時間分辨率和非損傷的檢測方法在腦功能評估方面發(fā)揮著CT、MRI等無法替代的作用。在腦功能網絡方面，腦電圖的各項非線性動力學參數可一定范圍內量化腦區(qū)間連接強弱，并可衡量一些疾病的針灸療效，而這種各個腦區(qū)間關系強弱的比較,則很有可能成為針灸療效的衡量指標。鑒于此，腦電圖在更好的完善針灸療效評價體系方面值得高度重視并開展進一步的深入研究。

4 小結

在過去，因為腦電信號的非線性、時變、非平穩(wěn)特性，傳統(tǒng)分析方法的很多結論很難做到和神經生理學的研究結果相符合，所以腦電圖的應用受到諸多限制。然而，隨著非線性動力學、統(tǒng)計學及生物工程等多學科交叉互補，腦電圖的這些短板正在被慢慢彌補。針灸的作用是雙向調節(jié)的，其引發(fā)的電信號傳導是基于神經系統(tǒng)內的一個整體聯動過程，而腦電圖可在整體上反應針灸治療圍絕經期綜合征所引起的腦神經細胞的電生理活動，體現了中醫(yī)的“整體觀”。此外，腦電圖具有無創(chuàng)、經濟、操作簡便以及高時間分辨率等優(yōu)勢，針灸治療圍絕經期綜合征的腦功能調控網絡方面的研究則是空白領域，所以腦電圖在這方面具有極大的應用前景。如能將針灸治療圍絕經期綜合征的不同環(huán)節(jié)、水平的腦電信號做整合研究，將對針灸作用于圍絕經期綜合征的腦神經機制有更全面深刻的解釋，有助于揭示圍絕經期綜合征的腦功能調控網絡，探尋針灸療效評價的神經影像學指標。未來應當借助腦電圖技術，充實針灸理論，傳承中醫(yī)藥發(fā)展事業(yè)。