原慶丹，沈小梅

血壓變異性（BPV）指隨著外部環(huán)境和行為刺激之間復(fù)雜相互作用的影響，血壓通過心血管調(diào)節(jié)機制、體液和流變因素調(diào)節(jié)而波動的性質(zhì)。雖然這種波動代表了一種生理現(xiàn)象，是人體穩(wěn)態(tài)的組成部分，但當(dāng)BPV明顯增加時，也可能反映了調(diào)節(jié)機制的失代償狀態(tài)。目前原發(fā)性高血壓病（EH）患者的心血管危險分層仍基于診室血壓（OBP）［1］，但越來越多的證據(jù)表明，EH的靶器官損害（TOD）還與BPV有關(guān)，BPV作為心血管事件的重要預(yù)測因子，能提供比OBP更準(zhǔn)確的預(yù)后信息。所以，優(yōu)化BPV似乎代表了高血壓管理中的一個新的治療目標(biāo)。本文綜述BPV與EH患者TOD風(fēng)險相關(guān)性的研究近況，有助于將BPV更好地運用到臨床實踐中，優(yōu)化高血壓個體化治療策略，從而改善預(yù)后。

1 BPV指標(biāo)

1.1 標(biāo)準(zhǔn)差（SD）SD由所有測量時間范圍內(nèi)的平均血壓值求得，是描述BPV最簡單的統(tǒng)計方法及常規(guī)指標(biāo)之一，可分為收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差（SSD）和舒張壓標(biāo)準(zhǔn)差（DSD），最常用的24 h動態(tài)血壓監(jiān)測（24 hABPM）可獲得日間及夜間的收縮壓/舒張壓標(biāo)準(zhǔn)差（d-SSD/n-SSD/d-DSD/n-DSD），還可獲得表示晝夜變異特征的夜間血壓下降（NBPD）、清晨血壓驟增（MBPS）等。

1.2 血壓變異系數(shù)（CV）CV計算公式：其臨床意義與SD相當(dāng)。SD高度依賴于個體的平均血壓（MBP）水平，而CV克服了MBP對BPV的限制，表示BPV更準(zhǔn)確，而且其在臨床實踐中相對容易計算，可定義通用參考框架，因此也被國內(nèi)外大型研究認(rèn)為是BPV的適用指數(shù)而被使用。SD及CV取決于MBP及NBPD，為了克服這些限制，近年來提出了一些新的計算方法，這些參數(shù)已被證明與BPV有更好的相關(guān)性，并且可以更好地預(yù)測結(jié)果。

1.3 加權(quán)標(biāo)準(zhǔn)差（wSD）wSD計算公式：wSD消除了NBPD對整體BPV的特殊影響，保留了晝夜變異特征。研究發(fā)現(xiàn)：收縮壓wSD與左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）明顯相關(guān)，而與24 h-SD無關(guān)，說明wSD與TOD的關(guān)聯(lián)性更好。

1.4 平均連續(xù)變異度（ASV）ASV計算公式：反映相鄰血壓數(shù)值的短期變化。研究顯示，與隨診間診室BPV相比，ASV并不能預(yù)測腦卒中［2］。

1.5 平均實際變異性 （ARV）ARV計算公式：ARV。其中w為相鄰兩次血壓測量的時間，n為與給定受試者對應(yīng)的數(shù)據(jù)中血壓有效測量的次數(shù)，并且k的范圍從1到n-1。ARV考慮了血壓測量的順序并且根據(jù)連續(xù)血壓測量之間的平均絕對差計算，不同受試者得到的SD可能一樣，但24 h-ARV卻可能不同。ARV表達時序變異更可靠，但可能對較低采樣頻率的ABPM靈敏度較低［3］。EH的日間收縮壓平均變異性（d-SARV）增高是心血管風(fēng)險的獨立預(yù)測因素，與SD相比，ARV可能是預(yù)測結(jié)局更合適的BPV參數(shù)［4］。

1.6 獨立于均值的血壓變異系數(shù)（VIM）VIM計算公式：（^x是通過SD變化曲線與MBP曲線擬合程度計算［5］，k為常數(shù)項）。盎格魯-斯堪的那維亞心臟終點研究降壓分支研究結(jié)果顯示CV及VIM是腦卒中和冠狀動脈性心臟?。–HD）預(yù)后的有力預(yù)測因素［2］。但其與人口有關(guān)，故無法提供通用的參考值。

1.7 血壓變化時率（TRBPV） TRBPV計算公式：TRBPV指連續(xù)血壓值與其之間時間差的絕對比值的平均值。因不依賴于NBPD可能是評估收縮壓變異性（SBPV）的有意義指標(biāo)，表示血壓變化的陡度，但不能反映高頻的血壓波動［6］。左心室肥厚及腎功能受損患者有更高的收縮壓TRBPV［3］。除上述指標(biāo)外，新的BPV指標(biāo)也在不斷涌現(xiàn)。

1.8 含變異系數(shù)的h分布h分布的密度函數(shù)為：fh（z）邢瑞芳等［7］構(gòu)造一個含變異系數(shù)的h分布，利用matla編程求CV的上側(cè)分位數(shù)，根據(jù)h分布的假設(shè)檢驗研究BPV。筆者構(gòu)建此函數(shù)來針對性分析高血壓腦出血患者中血腫擴大與非擴大的組間BPV，結(jié)果顯示：血腫擴大患者平均S/DCV有所增加［7］。此項指標(biāo)為高血壓腦出血患者尋找血腫擴大危險因素及早期高血壓管理提供參考。但是否能進一步擴展至普通人群，有待證實。

2 人群BPV研究現(xiàn)狀

近年來針對BPV指標(biāo)國內(nèi)外有一些大型的臨床研究。2007年MANCIA等［8］用2 012例的ABPM獲得BPV參數(shù)為：24 h-SSD為（13.7±3.5）mm Hg（1 mmHg=0.133 kPa），24 h-DSD為（11.8±2.6）mm Hg，d-SSD為（11.9±3.6）mm Hg，d-DSD為（10.0±2.9）mm Hg，n-SSD為（9.4±3.3）mm Hg，n-DSD為（7.9±2.6）mm Hg。2007 年BILO等［9］用多中心的共3 863例未經(jīng)治療或穩(wěn)定降壓治療至少1個月的EH的ABPM記錄獲得的BPV參數(shù)結(jié)果為：24 h-SSD為（13.8±3.7）mm Hg，24 h-DSD為（10.7±2.5）mm Hg。ZAKOPOULOS等［10］分析了234例EH及280例正常對照的診室ABPM獲得BPV參數(shù)結(jié)果為：正常者24 h-SSD為（13.1±0.4）mm Hg，24 h-DSD為（11.2±0.3）mm Hg；EH 的 24 h-SSD為（15.0±0.4）mm Hg，24 h-DSD為（12.1±0.3）mm Hg，EH的BPV明顯高于正常組（P＜0.01）。GIJóN-CONDE等［11］分析18 395例對象獲得BPV參數(shù)結(jié)果為：正常組2 910例：24 h-SSD為 12.5 mm Hg，24 h-DSD為 10.3 mm Hg，d-SSD為 10.4 mm Hg，d-DSD為 8.2 mm Hg，n-SSD為 9.1 mm Hg，n-DSD為7.6 mm Hg；持續(xù)性EH組8 791例：24 h-SSD為13.6 mm Hg，24 h-DSD為10.8 mm Hg，d-SSD為11.3 mm Hg，d-DSD為 8.7 mm Hg，n-SSD為 9.6 mm Hg，n-DSD為8.0 mm Hg。高BPV可預(yù)測心血管疾病，但缺乏可參考閾值限制了其在臨床實踐中的使用。JUHANOJA等［5］研究了多地區(qū)6 238例〔平均年齡（60.0±12.9）歲，56.4%女性〕基于人群的樣本顯示：與全部人群的平均風(fēng)險相比，心血管死亡風(fēng)險和事件在S/DBPV的最高十分位數(shù)（CV＞11.0/12.8 mm Hg）增加。這些發(fā)現(xiàn)可以幫助醫(yī)生找出心血管疾病風(fēng)險增加的個體。

3 BPV指數(shù)與靶器官損害

3.1 心臟

3.1.1 左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）及左心室肥厚（LVH） 無論是否接受過藥物治療，高BPV都被證實與LVMI及LVH有關(guān)［12］。既往國內(nèi)外有關(guān)BPV與心臟靶器官損害的研究似乎均得到了相似的結(jié)論。PAMELA研究首次說明無論血壓是否正常，BPV與LVMI獨立相關(guān)［13］。有研究顯示，降低血液透析高血壓患者的BPV可以減少LVMI［14］。研究顯示EH患者LVM與24 h-SBP以及n-SSD值獨立相關(guān)［15］。EH患者LVH組24 h-SBPV及d-DSD、n-S/DSD大于無LVH組［16］。

3.1.2 心血管事件 BPV是未來心血管風(fēng)險的重要預(yù)測因子。家庭BPV的增加可預(yù)測一般人群的心血管結(jié)局：S/DCV＞11.0/12.8 mm Hg的個體可能患心血管疾病的風(fēng)險增加［5］。一項大型橫斷面研究評估了3 042例接受≥3種高血壓藥物治療的患者的48 hBPV，n-BPV是未來發(fā)生心血管疾病的獨立預(yù)測因素［12］，證明了夜間血壓的重要預(yù)后價值。DBP的日夜差異與心血管死亡風(fēng)險呈明顯負(fù)相關(guān)，NBPD%減弱是死亡風(fēng)險的獨立預(yù)測價值［8］。SCHUTTE等［17］研究發(fā)現(xiàn)BPV有助于發(fā)現(xiàn)血壓正常人群并發(fā)心血管并發(fā)癥的風(fēng)險。針對心血管高危風(fēng)險人群研究發(fā)現(xiàn)，高BPV是心血管發(fā)病率及死亡率的強預(yù)測因素［18］。除了傳統(tǒng)的冠狀動脈危險因素外，BPV可能是CHD的治療靶點。研究顯示訪視間SBPV與CHD明顯相關(guān)［19］，診間SSD獨立于平均SBP是冠脈事件的有力預(yù)測因素［2］。AOYAMA等［20］回顧性研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BPV與冠狀動脈斑塊體積有關(guān)，但與冠狀動脈斑塊易損性無關(guān)。

3.2 血管

3.2.1 動脈粥樣硬化（AS） 既往回顧性研究發(fā)現(xiàn)SBPV是頸動脈內(nèi)中膜厚度（IMT）進展預(yù)測因子［18］。在未接受過降壓治療的EH患者中進行HBPM，顯示高SBPV與IMT相關(guān)［21］。不僅SBPV，日本的NAGAI等［22］對心血管風(fēng)險高危的老年人研究發(fā)現(xiàn)，過高的診間DBPV也是頸部AS的顯著指標(biāo)，且兩項均獨立于MBP與IMT的最大值明顯相關(guān)。GAO等［23］研究表明隱匿性高血壓對新診斷的男性EH的頸動脈粥樣斑塊有獨立作用，非杓形血壓模式可能是EH及正常者頸動脈斑塊形成的危險因素。其他研究也報道，非杓形血壓模式與無論是否接受治療EH的早期AS有關(guān)［24］。

3.2.2 動脈僵硬度及血管內(nèi)皮功能 對動物和培養(yǎng)的人內(nèi)皮細(xì)胞的實驗研究結(jié)果表明，較高的BPV降低了一氧化氮（NO）的生物利用度并增加了血管平滑肌細(xì)胞增殖。這些血管壁的變化可能會加重動脈壁僵硬度。無癥狀性多血管異常群落（APAC）研究調(diào)整多種危險因素后評估了3 994例中國成年人4次隨訪期間BPV與隨訪年末脈搏波傳導(dǎo)速度（baPWV）的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)較高的SSD與較高的baPWV相關(guān)［25］。SCHILLACI等［26］研究也發(fā)現(xiàn)非糖尿病且未經(jīng)藥物治療的EH的d/n-SD與baPWV相關(guān)。動脈粥樣硬化的多種族（MESA）研究發(fā)現(xiàn)基線動脈硬度可以預(yù)測長時SBPV［27］。利用MESA的數(shù)據(jù)，研究顯示，較高的長時BPV與10年內(nèi)動脈僵硬度增加有關(guān)［28］。調(diào)整MBP、累積血壓、基線動脈僵硬度和其他混雜因素后，這種關(guān)聯(lián)仍然存在。同時發(fā)現(xiàn)，種族和年齡與SBPV存在明顯的相互作用：黑人動脈僵硬進展的重要危險因素是平均SBP，而SBPV可能是其他種族的危險因素。韓笑［29］研究發(fā)現(xiàn)EH患者血流介導(dǎo)的血管舒張功能與24 h-SBPV獨立相關(guān)。動脈僵硬度和BPV可能會以雙向方式相互影響。SHIMBO等［27］發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整相關(guān)因素后，SBPV在基線主動脈擴張性較低的個體中更高。因此，除非血壓得到控制并維持穩(wěn)定狀態(tài)，否則BP波動更大可能會加速動脈僵硬進展速度，進而導(dǎo)致BPV更高的惡性循環(huán)，進一步增加動脈僵硬度。

3.3 腎臟 一項橫斷面分析顯示：在從未接受治療的EH中進行HBPM，增高的SBPV與尿白蛋白/肌酐比率（UACR）相關(guān)［30］。在調(diào)整混雜因素和MBP后，d/n-SBPV及d-DBPV是尿蛋白排泄率的獨立預(yù)測因素，并與大量蛋白尿風(fēng)險明顯相關(guān)［30］。YIN等［31］研究顯示d-SBPV和n-DBPV與早期腎損害指標(biāo)包括半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（CysC）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、mALb和UACR密切相關(guān)。BPV與慢性腎臟疾?。–KD）結(jié)局相關(guān)。MEZUE等［32］使用SPRINT試驗數(shù)據(jù)集研究了CKD患者的BPV，結(jié)果顯示訪視間DBPV能夠獨立預(yù)測CKD患者更差的心血管預(yù)后和低灌注相關(guān)不良事件。大型隊列研究顯示，隨著CKD階段的進展，短期SBPV增加。SARAFIDIS等［33］納入了西班牙ABPM登記處的16 546例患者，根據(jù)CKD分期檢查分組，用SD、wSD、CV和ARV評估BPV。結(jié)果顯示：與無CKD患者相比，CKD患者收縮壓的SD、wSD、CV和ARV明顯升高，DSD明顯降低。隨著腎功能惡化，SSD、SwSD、SCV、SARV及DCV有逐漸增加的趨勢，DSD、DwSD和DARV略有下降。這種增加的SBP變異性可能與心血管風(fēng)險的急劇升高有關(guān)。研究表明更高的訪視間ARV與血液透析患者心血管死亡風(fēng)險增加獨立相關(guān)［34］。

3.4 眼底 高血壓患者眼底動脈硬化與SBP、24 h平均脈壓明顯相關(guān)［35］，郭小明等［36］利用ABPM觀察EH眼底病變不同分級患者動態(tài)血壓情況發(fā)現(xiàn)EH的眼底視網(wǎng)膜動脈改變越嚴(yán)重，其ABP升高程度更高。動態(tài)血壓水平，尤其是SBP越高，高血壓視網(wǎng)膜病變越嚴(yán)重。眼底檢查可以輔助判斷高血壓嚴(yán)重程度和病程，有助于進行心血管危險分層［37］。

3.5 腦

3.5.1 認(rèn)知功能 近年來，BPV越來越多地被認(rèn)為是腦結(jié)構(gòu)和功能改變的致病因素。短期和長期的高BPV可能是白質(zhì)損害、腦微出血、皮質(zhì)梗死和腦萎縮的合理原因，這些都可能導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙［38］。研究對353例≥65歲的社區(qū)居民進行ABPM，并使用簡易精神狀態(tài)檢查（MMSE）和劍橋認(rèn)知檢查（CAMCOG）進行認(rèn)知評估，并進行基線和5年隨訪，結(jié)果顯示d-SCV的增加與5年隨訪期內(nèi)總CAMCOG和MMSE評分的下降相關(guān)［39］。d-DCV與總CAMCOG、CAMCOG執(zhí)行得分和MMSE的較差表現(xiàn)相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)獨立于人口和心血管危險因素。幾種橫切縱向的前瞻性隊列研究已經(jīng)清楚地表明，在非癡呆和癡呆患者中，訪視間BPV與認(rèn)知功能障礙呈明顯相關(guān)，是認(rèn)知障礙和癡呆發(fā)病率的獨立危險因素，包括阿爾茨海默病和血管性癡呆，以及神經(jīng)心理學(xué)衰退的進展［40-41］。診間BPV增加與老年人認(rèn)知功能較差相關(guān)，可能是認(rèn)知功能下降的一種新的可改變的危險因素［40］。

3.5.2 腦血管 血管床的彈性降低以及腦自動調(diào)節(jié)閾值向更高水平轉(zhuǎn)變是老年人或長期EH的共同特點，可使腦血流高度依賴于全身血壓，并放大BPV的影響［41］。2015年薈萃分析發(fā)現(xiàn)溶栓治療后的患者，較高的SBPV會增加顱內(nèi)出血風(fēng)險，且遠(yuǎn)期功能恢復(fù)結(jié)果較差［42］。顱內(nèi)出血患者不論是否合并高血壓，術(shù)后短期血壓變異性與近期預(yù)后有關(guān)［43］。ROTHWELL等［2］分析了英國短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）試驗和治療后EH中TIA患者訪視間SBPV與卒中事件的關(guān)系發(fā)現(xiàn)：訪視間SBPV和最大SBP是卒中的強預(yù)測因子。LUNDHOLM等［44］前瞻性地研究了369例喚醒卒中（WUS）與非WUS患者住院后24 h內(nèi)的CV。結(jié)果觀察到WUS患者入院后24 h內(nèi)n-BPV高于非WUS患者。研究對2 455例日本人進行HBPM，隨訪11.9年，發(fā)現(xiàn)SBPV每升高1SD腦卒中死亡率增加1.41倍［31］。此外，以前的回顧性病例對照研究觀察到訪視間BPV與腦梗死死亡率有統(tǒng)計學(xué)的關(guān)系［26］。

高血壓的高患病率意味著即使是小規(guī)模的治療改善措施也會對人群健康產(chǎn)生重大影響。雖然平均血壓水平或診室血壓較易獲得，但隨著高血壓防治工作逐漸取得新進展，我國高血壓控制率不斷升高，在血壓控制較好的人群中，BPV指標(biāo)或?qū)⒅饾u取代平均血壓水平獨立預(yù)測靶器官及心血管事件的發(fā)生。BPV在有效降壓及保護TOD臨床治療中的地位不容忽視。但目前沒有足夠的數(shù)據(jù)表明上述哪些BPV指標(biāo)對于心血管風(fēng)險評估是最好的，且缺乏對BPV指標(biāo)的閾值定義，無法對血壓變異度的變化進行確切描述。同理，是否能夠通過抗高血壓治療降低BPV進行TOD及心血管事件預(yù)防仍然沒有答案，迫切需要更多的大型臨床研究確定。

作者貢獻：原慶丹進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，文獻的收集、整理，論文撰寫；沈小梅進行論文的整體修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。