車 蕾 周澤平

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，昆明650101)

免疫性血小板減少癥(ITP)是一種以血小板減少為主(外周血小板計(jì)數(shù)小于100×109L-1)并有出血風(fēng)險(xiǎn)的自身獲得性免疫性疾病[1]，4.9% ITP患者可能伴有出血[2]，且血小板低于30×109L-1更易發(fā)生致命性出血(約4.2倍)[2]。ITP的發(fā)病機(jī)制不清，目前公認(rèn)的是體液免疫異常、細(xì)胞免疫異常以及樹(shù)突狀細(xì)胞抗原提呈等作用導(dǎo)致血小板生成減少或破壞增加而參與ITP發(fā)病[3-6]。ITP治療目標(biāo)是快速升高血小板、預(yù)防嚴(yán)重出血或其他并發(fā)癥。標(biāo)準(zhǔn)一線治療是糖皮質(zhì)激素、靜脈滴注免疫球蛋白等[7]。在一線治療無(wú)效的情況下，脾切除術(shù)可參與二線治療或使用利妥昔單抗、羅米司亭、重組人血小板生成素(rhTPO)等二線藥物治療[8]。眾多的治療方法表明了ITP具有復(fù)雜性、不穩(wěn)定性及復(fù)發(fā)性等特點(diǎn)，且目前尚無(wú)基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的治療復(fù)發(fā)或難治性ITP的統(tǒng)一意見(jiàn)[8-10]。有研究者基于單一治療難以誘導(dǎo)ITP長(zhǎng)期緩解，且較長(zhǎng)時(shí)間使用易發(fā)生不良反應(yīng)等原因[11]，提出利用不同作用機(jī)制或不同時(shí)間窗等藥物聯(lián)合治療可能是一種潛在的有效的治療方案。目前國(guó)外也有許多關(guān)于藥物聯(lián)合治療ITP的臨床研究。

1 不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合

促血小板生成藥物[包括促血小板生成素受體激動(dòng)劑(TPO)和重組人血小板生成素(rhTPO)[12]]通過(guò)與特異性Mpl結(jié)合，刺激造血干細(xì)胞向巨核細(xì)胞增殖分化并發(fā)育成熟，產(chǎn)生釋放有功能的血小板來(lái)快速升高血小板數(shù)量[13,14]，被廣泛運(yùn)用于原發(fā)性ITP、經(jīng)其他治療無(wú)效的原發(fā)性血小板減少癥及血小板不能耐受脾切除術(shù)的術(shù)前準(zhǔn)備[14]。免疫抑制劑主要是抑制血小板破壞或血小板抗體產(chǎn)生(糖皮質(zhì)激素和免疫球蛋白均能抑制抗血小板自身抗體產(chǎn)生[8]，所以本文將糖皮質(zhì)激素和免疫球蛋白劃分進(jìn)免疫抑制劑中)。兩者聯(lián)合的作用機(jī)制可能是血小板生成素快速升高血小板的同時(shí)免疫抑制劑能快速減少血小板抗體產(chǎn)生及抑制血小板破壞，從而通過(guò)聯(lián)合兩種作用機(jī)制達(dá)到快速升高血小板的治療目的。

1.1羅米司亭加糖皮質(zhì)激素 羅米司亭作為一種促血小板生成藥物，能快速升高血小板(多在1～2周)并降低慢性ITP出血風(fēng)險(xiǎn)[15-17]。但一旦停藥，血小板多在2周內(nèi)降到基數(shù)水平，甚至10%患者可能更低[16]。高劑量羅米司亭可導(dǎo)致骨髓纖維化、白血病等[18]。糖皮質(zhì)激素通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬及抗血小板抗體的生成等快速升高血小板[8]。但大約40%～60%患者僅維持療效6個(gè)月。長(zhǎng)期運(yùn)用糖皮質(zhì)激素可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、急性胃黏膜病變等不良反應(yīng)[19]。因此，有研究者提出聯(lián)合使用羅米司亭和糖皮質(zhì)激素來(lái)治療難治性ITP[18]。兩者聯(lián)合能快速增加血小板產(chǎn)生的同時(shí)抑制血小板破壞，且糖皮質(zhì)激素可通過(guò)改變免疫環(huán)境來(lái)提高羅米司亭療效[18]。Yoon等[18]在一項(xiàng)臨床研究試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療2周后血小板明顯增加，且血小板在強(qiáng)的松減量中均維持正常范圍。國(guó)外還有很多使用這兩者聯(lián)合治療慢性難治性ITP獲得很好效果的實(shí)驗(yàn)報(bào)告[20,21]。另外，有研究者提出在緊急情況下可考慮再加入免疫球蛋白(IVIG)。個(gè)例病例報(bào)告經(jīng)單一療法后仍嚴(yán)重血小板減少的37歲白人婦女在使用三聯(lián)治療后血小板快速升高，并且患者耐受良好，未出現(xiàn)不良反應(yīng)[22,23]。但上述研究病例數(shù)均較少，未觀察到血藥濃度疊加是否導(dǎo)致明顯的肌肉疼痛、骨質(zhì)疏松甚至骨髓纖維化等不良反應(yīng)[18,19]。所以，這些聯(lián)合方案仍需更多的臨床數(shù)據(jù)支持，且目前國(guó)內(nèi)羅米司亭未上市，個(gè)體化治療療效仍需進(jìn)一步研究。

1.2艾曲波帕聯(lián)合糖皮質(zhì)激素 眾所周知，在使用1～2 mg/kg強(qiáng)的松治療時(shí)，僅小部分患者能達(dá)到持續(xù)緩解[19]。大劑量地塞米松(40 mg/d×4 day)沖擊治療后，大約50%患者常常6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)[24]。艾曲波帕作為另一種促血小板生成藥物，作用機(jī)制、起效時(shí)間以及療效等均與羅米司亭相似[17,25]，且大多數(shù)患者一旦停藥，血小板會(huì)在7～10 d內(nèi)恢復(fù)至基線水平[15]。艾曲波帕長(zhǎng)期使用還可導(dǎo)致嚴(yán)重肝毒性損害或骨髓纖維化[17]?；诖傺“迳伤幬锱c免疫抑制劑聯(lián)合作用機(jī)制，Gómez等[26]提出艾曲波帕聯(lián)合大劑量地塞米松(40 mg/d)可用于新診斷的成人原發(fā)性血小板減少癥的一線治療。使用大劑量地塞米松(4 d)加艾曲波帕[50 mg/×(5～32)d]治療12名ITP患者，6個(gè)月后75%的患者血小板≥30×109L-1，12個(gè)月后67%的患者血小板數(shù)仍在30×109L-1以上。66.7%的患者治療有效，平均緩解時(shí)間為8.3月[26]。這些數(shù)據(jù)均表明聯(lián)合治療比單一療法更有效，但此次研究患者人數(shù)較少，沒(méi)有代表性，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)具體的不良反應(yīng)。所以，這種聯(lián)合治療可能需要更多的臨床數(shù)據(jù)去評(píng)估療效以及了解是否會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

1.3rhTPO聯(lián)合環(huán)孢菌素A 2006年，SFDA宣布rhTPO可用于治療腫瘤化療引起的血小板減少，rhTPO能快速升高血小板并不產(chǎn)生任何中和TPO的抗體[13]。但rhTPO仍不能達(dá)到長(zhǎng)期緩解[13]。環(huán)孢菌素A(CsA)是一種通過(guò)糾正T細(xì)胞功能紊亂、抑制輔助T淋巴細(xì)胞等來(lái)減少血小板破壞的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，但它具有嚴(yán)重的肝腎毒性及損害神經(jīng)系統(tǒng)等缺點(diǎn)[27]。因此，有人提出可以考慮兩者聯(lián)合使用治療ITP[28]。Cui等[28]通過(guò)一項(xiàng)聯(lián)合對(duì)照試驗(yàn)來(lái)探討這種聯(lián)合方案的療效。聯(lián)合組(1 μg/kg/d×14 d rhTPO加1.5～2.0 mg/kg/d CsA)在治療1月、2月及3月后復(fù)發(fā)率明顯較單一組(1 μg/kg/d rhTPO)低，持續(xù)應(yīng)答率在聯(lián)合治療組明顯增高，并且兩個(gè)藥物的耐受性良好，不良反應(yīng)較輕。因此，rhTPO聯(lián)合CsA可能作為糖皮質(zhì)激素?zé)o效的ITP患者的一個(gè)潛在的二線治療選擇[28]。然而，這種聯(lián)合仍存在一定的不良反應(yīng)，甚至肝腎毒性、血栓形成、骨髓纖維化等[28]。所以，這種聯(lián)合治療需要更龐大的臨床治療數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)估其安全性。

2 不同時(shí)間窗和不同機(jī)制的藥物聯(lián)合

利妥昔單抗是一種CD20單克隆抗體，可與B淋巴細(xì)胞上的CD20結(jié)合，引發(fā)補(bǔ)體和抗體依賴的細(xì)胞毒殺傷作用，抑制B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體，阻斷其作為抗原提呈細(xì)胞活化自身反應(yīng)性T細(xì)胞，以及與致敏血小板競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合Fc受體，減少血小板的破壞[22]。它與免疫抑制劑的作用機(jī)制和作用時(shí)間窗不同，聯(lián)合使用可以一方面同時(shí)攻擊B細(xì)胞和漿細(xì)胞而加強(qiáng)抑制血小板破壞的作用，另一方面彌補(bǔ)利妥昔單抗起效時(shí)間較緩的缺陷，以便于更早期的達(dá)到長(zhǎng)期緩解。

2.1利妥昔單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素 盡管70%～80%新診斷的ITP患者對(duì)一線治療緩解，但當(dāng)減藥或停藥后，大部分復(fù)發(fā)[29]。利妥昔單抗在標(biāo)準(zhǔn)劑量375 mg/m2下，平均響應(yīng)時(shí)間(約5.5周)明顯較長(zhǎng)且持續(xù)緩解率較低[22]，且更易出現(xiàn)嚴(yán)重出血或感染，少數(shù)患者還可出現(xiàn)多病灶腦病或惡性腫瘤等[22]。所以，有研究者提出可以使用利妥昔單抗(375 mg/m2)加地塞米松(40 mg/d)聯(lián)合治療ITP。和單獨(dú)使用地塞米松相比，聯(lián)合使用可以誘導(dǎo)更高的緩解率，并且復(fù)發(fā)時(shí)間延長(zhǎng)[30]。對(duì)于新診斷的ITP患者，聯(lián)合治療較單獨(dú)地塞米松治療6月及1年后緩解率均有所提高[30,31]。這種聯(lián)合治療方案存在的問(wèn)題：一是緩解率改善的同時(shí)亦增加了3級(jí)和4級(jí)的臨床試驗(yàn)毒性；二是隨著漿細(xì)胞的持續(xù)抵抗和較低的IgG水平，10%的患者會(huì)出現(xiàn)低丙種球蛋白血癥和感染[30]。況且，這種聯(lián)合還可能引起血清病[29]。有研究者認(rèn)為這種聯(lián)合治療可能是新診斷的持續(xù)性或早期慢性ITP患者的一個(gè)較好的選擇[29]，但沒(méi)有長(zhǎng)期副作用的臨床數(shù)據(jù)支持，這種聯(lián)合方案仍值得商榷。

2.2利妥昔單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)孢菌素(TT4) 為彌補(bǔ)利妥昔單抗響應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)的缺陷同時(shí)也較大程度加強(qiáng)抑制血小板破壞，有研究者提出TT4可作為另一種免疫抑制劑加入利妥昔單抗及糖皮質(zhì)激素二聯(lián)治療中[32]。Choi等[32]在一項(xiàng)臨床研究中使用大劑量地塞米松加小劑量(100 mg/d,第7、14、21、28天分別單獨(dú)使用1次)利妥昔單抗加TT4(2.5～3 mg/kg/d,1～28 d)治療20名慢性ITP患者，75%患者完全緩解(血小板數(shù)超過(guò)100×109L-1)，且30%患者6個(gè)月后達(dá)到完全緩解。但這種聯(lián)合方案抑制多種免疫細(xì)胞的同時(shí)可能會(huì)引起嚴(yán)重感染，其中3例發(fā)生高血壓，1例傷口感染，且有與治療相關(guān)的SAE、血清病等嚴(yán)重的副作用發(fā)生[32]。因此，需要更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)了解這種聯(lián)合治療方案的有效性和可行性。

2.3利妥昔單抗聯(lián)合羅米司亭聯(lián)合長(zhǎng)春新堿 對(duì)于難治性ITP患者，目前沒(méi)有較好的基于循證醫(yī)學(xué)的具體方案，有研究者提出是否可以利用利妥昔單抗、羅米司亭及長(zhǎng)春新堿三種藥物作用特點(diǎn)來(lái)治療難治性ITP[21]。Okazuka等[21]報(bào)道了一例這種聯(lián)合應(yīng)用的研究報(bào)告?；颊? d后血小板開(kāi)始恢復(fù)，初始緩解時(shí)間是7～14 d[21]。在甲潑尼龍和靜脈滴注免疫球蛋白無(wú)效的情況下，可以考慮此三聯(lián)治療方案治療嚴(yán)重的ITP患者。但血清病、關(guān)節(jié)痛、肝毒性、骨髓抑制等不良反應(yīng)也不容小視[21]。聯(lián)合方案已有毒性沉積、血栓形成、白血病等嚴(yán)重副作用的報(bào)告[21]。

3 不同時(shí)間窗的藥物聯(lián)合

3.1利妥昔單抗聯(lián)合rhTPO 如上所述，利妥昔單抗發(fā)揮作用時(shí)間明顯較長(zhǎng)[22]，而rhTPO起效時(shí)間快但不能達(dá)到長(zhǎng)期緩解[13]。有研究者提出是否可以兩者聯(lián)合治療ITP。這種聯(lián)合可以克服利妥昔單抗較長(zhǎng)的平均反應(yīng)時(shí)間及rhTPO的藥物依賴性，兩種藥物協(xié)同作用可增加血小板產(chǎn)生[13,33]。隨機(jī)將115名患者分成聯(lián)合組(77人)和單一療法組(35人，利妥昔單抗)來(lái)探討這種聯(lián)合治療方案較單一治療的優(yōu)劣勢(shì)[33]。他們觀察到總體緩解率、完全緩解率聯(lián)合組均較單一組高(P<0.05)；且聯(lián)合組具有較短的中位緩解時(shí)間和范圍[33]。即使這種聯(lián)合短暫產(chǎn)生抗TPO抗體，但一般停藥2個(gè)月內(nèi)就會(huì)消失[33]。發(fā)熱是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，部分可能發(fā)生血栓，但需要更多的臨床數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)估具體的發(fā)生概率[33]。這種聯(lián)合方案明確地提高了完全緩解率、降低了平均反應(yīng)時(shí)間，它可能是激素抵抗或復(fù)發(fā)ITP患者的一種有效的選擇。

綜上所述，由于ITP致病原因不明、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前仍沒(méi)有基于臨床循證醫(yī)學(xué)的統(tǒng)一ITP治療方案，也沒(méi)有具體藥物聯(lián)合方案。在難治性/復(fù)發(fā)性ITP中，各種聯(lián)合治療的療效較單一療法明顯，尤其是不同作用機(jī)制的聯(lián)合和不同時(shí)間窗的聯(lián)合都具有較好的療效。既往楊仁池教授[34]也提出小劑量利妥昔單抗聯(lián)合rhTPO可顯著縮短起效時(shí)間、減少出血風(fēng)險(xiǎn)，可用于治療激素抵抗/復(fù)發(fā)的ITP。他們還發(fā)現(xiàn)可以聯(lián)合使用rhTPO加達(dá)那唑治療慢性ITP[35]。但沒(méi)有大量的臨床數(shù)據(jù)來(lái)支持其療效和安全，且這些藥物的治療費(fèi)用都較高，聯(lián)合使用可增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[36]?？傊?，臨床上可引入聯(lián)合治療的概念，但I(xiàn)TP的有效、具體及安全的聯(lián)合方案還需進(jìn)一步研究。