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        基于監(jiān)測、流行病學和最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫甲狀腺乳頭狀微癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素

        2019-01-07 07:48:50鄭克思吳元肇應文兵鄭克文
        中國醫(yī)學科學院學報 2018年6期
        關鍵詞:灶性乳頭狀頸部

        鄭克思,曾 勇,陳 聰,吳元肇,陳 碧,應文兵,鄭克文

        1溫州市人民醫(yī)院 溫州醫(yī)科大學第三臨床學院腫瘤外科,浙江溫州 325000 2溫州醫(yī)科大學第一臨床學院 溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院泌尿外科,浙江溫州 325000

        全球范圍內(nèi),甲狀腺癌的發(fā)病均呈現(xiàn)大幅上升趨勢,而其中甲狀腺乳頭狀微癌(papillary thyroid microcarcinoma,PTMC)發(fā)病率的增高趨勢最為明顯[1-2]。PTMC通常預后良好,但因甲狀腺乳頭狀癌具有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移傾向,因此,PTMC仍有早期發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險。此外,PTMC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能表現(xiàn)為隱匿性,即術(shù)前檢查未提示轉(zhuǎn)移可能,患者接受預防性淋巴結(jié)清掃術(shù)后經(jīng)病理證實轉(zhuǎn)移。因此,術(shù)前充分評估患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及風險對制定合理的治療方案意義重大[3-4]。本研究采用2002至2012年美國國立癌癥研究所的監(jiān)測、流行病學和最終結(jié)果(Surveillance,Epidemiology and End Results,SEER)數(shù)據(jù)庫中的大規(guī)模長時間隨訪的PTMC患者資料,探討PTMC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率、轉(zhuǎn)移類型及潛在相關因素。

        資料和方法

        資料樣本資料來自美國國立癌癥研究所的SEER數(shù)據(jù)庫。該數(shù)據(jù)庫記錄了美國17個癌癥登記中心的臨床資料,涵蓋全美約28%的人口[5]。SEER數(shù)據(jù)庫中患者的發(fā)病、預后情況及臨床病理資料通過SEER*Stat軟件獲取 (8.1.2版,美國國立癌癥研究所,美國;www.seer.cancer.gov/seerstat)。樣本納入標準:(1)PTMC為患者唯一存在的惡性腫瘤或多種惡性腫瘤之中首發(fā);(2)接受手術(shù)治療;(3) 組織學類型為乳頭狀癌(8,260)和乳頭狀癌癌變型(8,340)。排除標準:(1) 數(shù)據(jù)不足,存在臨床資料缺失或未知臨床病理學特征;(2)未確定的組織學或其他類型的甲狀腺癌(濾泡性甲狀腺癌、甲狀腺髓樣癌、甲狀腺未分化癌等)。

        臨床病理特征本研究納入分析PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(central lymph node metastasis,CLNM)及側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(lateral lymph node metastasis,LLNM)的因素包括:性別、年齡、腫瘤大小、組織類型、多灶性和腺外侵犯(external thyroid extension,ETE)、手術(shù)方式、I131治療和預后情況,以上資料均取自于SEER數(shù)據(jù)庫。根據(jù)第8版美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Committee on Cancer,AJCC)推出的TNM分期指南,將所有患者以55歲為分界點分成兩組:<55歲和≥55歲。多灶性定義為甲狀腺內(nèi)存在至少兩個癌灶。ETE包括由病理診斷的微小ETE(甲狀腺包膜、帶狀肌等)和術(shù)中發(fā)現(xiàn)的ETE(神經(jīng)、食道、喉和胸鎖乳突肌等)。本研究的終點是PTMC的腫瘤特異性生存時間(cancer specific survival,CSS),即從診斷日至腫瘤特異性死亡的時間。

        統(tǒng)計學處理根據(jù)數(shù)據(jù)類型選用t檢驗、χ2檢驗或Mann-Whitney檢驗,結(jié)果以數(shù)量(%)或均數(shù)±標準差表示。采用Logistic回歸分析探索各因素與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間關系,結(jié)果表示為優(yōu)勢比(odds ratio,OR)及其95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)。建立Cox比例風險回歸模型評估各變量對PTMC患者預后的影響,然后通過多變量分析進行調(diào)整。采用Cox回歸模型計算各因素與CSS之間關系的風險比(hazard ratios,HR)。所有統(tǒng)計分析均使用R3.2.2版中的rms20軟件包進行(http://www.r-project.org/)。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

        結(jié) 果

        基本情況根據(jù)納入/排除標準,2002至2012年SEER數(shù)據(jù)庫中共75 791例甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)患者符合,其中PTMC患者31 017(40.9%)例。本研究納入患者的平均年齡為(50.9±13.2)歲(3~99歲)。23 572(76.0%)例患者接受全甲狀腺切除術(shù)(total thyroidectomy,TT),其中8 886例(28.6%)患者接受放射性同位素治療作為輔助治療。在接受淋巴結(jié)清掃治療的患者中,病理結(jié)果證實存在CLNM的患者2 135例(6.9%),而LLNM的患者1 684例(5.4%)(表1、2)。

        表1 PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床病理特征及單因素分析Table 1 The clinicopathological features of PTMC patients with central lymph node metastasis and the univariate analysis

        PTMC:甲狀腺乳頭狀微癌

        PTMC:papillary thyroid microcarcinoma

        表2 PTMC側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床病理特征及單因素分析Table 2 The clinicopathological features of PTMC patients with lateral lymph node metastasis and the univariate analysis

        CLNM的危險因素原發(fā)腫瘤大小在CLNM陰性和CLNM陽性組之間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001)。根據(jù)單因素Logistic回歸分析,腫瘤大小與CLNM顯著相關。此外,男性、年齡<55歲、濾泡型乳頭狀癌、多灶性和ETE(包膜侵犯、微小侵犯和大體侵犯)也與CLNM顯著相關。遠處轉(zhuǎn)移未見與CLNM相關。在多因素Logistic回歸分析中,除了遠處轉(zhuǎn)移外,以上因素均與CLNM有關(表3)。

        LLNM的危險因素根據(jù)最終病理結(jié)果,LLNM陽性的患者采用單因素和多因素Logistic回歸分析評估LLNM的危險因素。原發(fā)腫瘤大小與LLNM風險相關。除原發(fā)腫瘤大小外,分析結(jié)果還顯示男性、年齡<55歲、濾泡型乳頭狀癌、多灶性和ETE(包膜侵犯、微小侵犯和大體侵犯)也與LLNM顯著相關。此外,遠處轉(zhuǎn)移的患者存在LLNM的風險較高。以上各因素在多因素回歸分析中均被證實與LLNM相關(表4)。

        PTMC患者生存評估患者預后研究的平均隨訪時間為(43.5±29.9)個月(0~107個月)。在隨訪期間,僅63例(0.2%)PTMC患者因疾病本身死亡。 在單因素和多因素Cox回歸分析中,男性、年齡(<55歲)、ETE、LLNM和遠處轉(zhuǎn)移顯示是癌癥特異性死亡的危險因素。與沒有ETE的患者相比,微小ETE的患者CSS更差;然而在多因素Cox回歸分析中,微小ETE未顯示與癌癥特異性死亡相關。 單因素及多因素Cox分析中,腫瘤大小、組織類型及多灶性均與CSS無關(P>0.05)。 此外,TT或術(shù)后放射性同位素治療并未改善PTMC患者的預后(表5)。

        表3 PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響因素Logistic回歸分析Table 3 Logistic regression analysis of PTMC patients with central lymph node metastasis

        表4 PTMC側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響因素Logistic回歸分析Table 4 Logistic regression analysis of PTMC patients with lateral lymph node metastasis

        討 論

        根據(jù)全球的流行病學研究顯示,PTC的發(fā)病率顯著上升[1,6-7]。其中,PTMC的發(fā)病率及所占比例上升明顯,有學者認為應部分歸因為診斷技術(shù)的快速發(fā)展[2]。2002至2012年的SEER數(shù)據(jù)中,共有31 017例患者(40.9%)病理學診斷為PTMC。本研究CLNM和LLNM的患病率分別為6.9%和5.4%,低于此前報道的CLNM發(fā)病率17.8%~64.1%及LLNM發(fā)病率3.7%~44.5%[3-4,8-9]。不同研究中頸部淋巴結(jié)患病率的差異可能源于許多因素,包括患者數(shù)量、頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)的指征(治療性或預防性)、外科手術(shù)完整性和淋巴結(jié)檢測數(shù)目等。

        在多因素Logistic分析中,性別、年齡、腫瘤大小、組織類型、多灶性及ETE與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(lymph node metastasis,LNM)顯著相關,遠處轉(zhuǎn)移也與LLNM顯著相關。男性是LNM的危險因素,表明男性患者需要更為詳盡的頸部檢查,以便早期發(fā)現(xiàn)可疑病灶。年齡已被許多研究證實為PTC患者的重要危險因素。

        表5 Cox回歸分析PTMC患者腫瘤特異性生存的影響因素Table 5 Cox regression analysis of cancer-specific survival in PTMC patients

        腫瘤大小與LNM顯著相關,這與以往研究結(jié)果一致。值得注意的是,對于PTMC而言,LLNM的評估不僅僅取決于原發(fā)腫瘤的大小,通過術(shù)前檢查監(jiān)測腫瘤直徑的增長更為重要。本研究顯示,乳頭狀癌濾泡亞型與一般PTC患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不同,許多研究報道該病理亞型的死亡率較高,預后較差,其侵襲性的表現(xiàn)更類似于Hürthle細胞癌的生物學特征,而不同于PTC細胞,例如血管及包膜的侵襲性傾向、血行轉(zhuǎn)移等。

        本研究結(jié)果表明,年齡較小(<55歲)的PTMC患者發(fā)生LNM風險更大。此外,兒童和青少年(20歲以下)在疾病診斷時淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險更大及程度更嚴重。一項大型研究顯示,64%的兒童患者在診斷時已有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,23%的患者存在遠處轉(zhuǎn)移[10]。相反,在成人PTC患者中,高達40%的患者有LNM,僅有5%存在遠處轉(zhuǎn)移。盡管診斷時疾病分期較晚,但年輕患者的生存率通常很高。一項大型研究經(jīng)過40年隨訪發(fā)現(xiàn)年輕患者的特定死亡率為2%[11]。這一現(xiàn)象可根據(jù)生存分析及當前預后風險分層系統(tǒng)來解釋。首先,根據(jù)筆者分析,年齡與CSS無相關性。此外,即使年輕患者頸部淋巴結(jié)受累,按照AJCC的TNM分期系統(tǒng),仍應歸為Ⅰ期,其死亡風險并未增加[12]。另一方面,大多數(shù)權(quán)威機構(gòu)認為年輕患者接受全甲狀腺切除和放射性碘治療后,維持促甲狀腺激素抑制治療,通常預后良好[13-15]。因此,年齡較小(<55歲)對PTMC患者的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響大于對預后的影響。

        腫瘤多灶性和甲狀腺外侵犯也是LNM的重要危險因素。最近的一項研究表明,多灶性病變實際是多個獨立病灶特征的綜合表現(xiàn),因此,多灶性腫瘤發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能與單個腫瘤病灶特征更相關[8]。PTMC發(fā)生甲狀腺外侵犯并不常見,術(shù)前高分辨率超聲檢查可予以提示。甲狀腺外侵犯對分化型甲狀腺癌預后的影響是存在爭議的。第8版AJCC分化型甲狀腺癌TNM分期已將微小ETE對預后的影響去除,例如存在微小ETE的PTMC患者,按照第7版分期應歸為T3,而按照第8版分期則應歸為T1a[12]。美國甲狀腺協(xié)會仍將微小ETE設為中等復發(fā)風險的危險因素,而與周圍組織明顯侵犯的ETE設為高風險因素。有報道微小ETE患者復發(fā)風險為3%~9%,而大體ETE患者的復發(fā)風險高達23%~40%。因此,區(qū)分甲狀腺外侵犯程度對評估患者病情十分重要[14]。

        PTMC患者的治療與管理一直存在爭議[13-16]。鑒于多灶性病變的高發(fā)病率,TT曾被認為可更大程度地消除所有病灶而改善預后。然而本研究TT并未改善PTMC患者預后。因此,本研究結(jié)果支持對于大多數(shù)沒有危險因素的PTMC患者可行腺葉切除,其療效與TT基本相同且并發(fā)癥風險顯著低于TT。如前所述,遠處轉(zhuǎn)移高度提示患者不良預后。TT結(jié)合術(shù)后放射性同位素治療是分化型甲狀腺癌遠處轉(zhuǎn)移公認最為有效的治療方法,此外,也是術(shù)后隨訪探查遠處轉(zhuǎn)移病灶的重要檢查方法。

        目前,大多數(shù)指南不推薦臨床淋巴結(jié)陰性(cN0)的PTMC患者接受預防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃[14,16-17]。然而,由于CLNM的高發(fā)病率,一些學者仍支持其在cN0的PTMC患者中的應用。通過預防性清掃中央?yún)^(qū)隱匿性淋巴結(jié)可以減少腫瘤殘留風險,同時可評估患者病情及側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險并指導治療方案。雖然在生存分析中,CLNM與預后無顯著相關性,但從腫瘤根治性及復發(fā)風險角度,PTMC患者仍需考慮預防性中央?yún)^(qū)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)的意義。

        對PTC患者常規(guī)行預防性側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)清掃(lateral lymph node dissection,LLND)亦存在爭議[14,16-17]。在既往研究中,預防性LLND在腫瘤局部控制或預后改善中的價值尚未得到證實。本研究LLNM是PTMC患者重要的預后影響因素,該結(jié)果與已有報道結(jié)果一致。然而,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與PTMC患者復發(fā)風險的聯(lián)系仍需大樣本及長時間隨訪的臨床研究來證實。此外,現(xiàn)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險相關臨床研究大多以臨床淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的患者作為研究對象,而隱匿性側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險仍知之較少。Lim等[18]最先對隱匿性LLNM的PTMC進行前瞻性的研究,結(jié)果顯示隱匿性LNM的發(fā)生率高達55%,而原發(fā)腫瘤大小及CLNM是LLNM的重要危險因素。因此,LLND的指征仍需進一步探索,尤其是如何正確識別高風險LLNM患者。

        本研究存在一定的局限性。首先,本研究為回顧性研究,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況是根據(jù)治療性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)后病理證實的,因此可能造成該隊列中的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的低估。其次,受限于公用數(shù)據(jù)庫提供的數(shù)據(jù)類型,對于SEER數(shù)據(jù)庫中的LLNM患者,我們無法區(qū)分其中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的狀態(tài),因而限制了后續(xù)的預后分析。因此,筆者推薦前瞻性多中心研究和長期隨訪確定PTMC患者的最佳手術(shù)方式。

        綜上,本研究結(jié)果表明男性、年輕(<55歲)、腫瘤較大、ETE和多灶性是頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素。遠處轉(zhuǎn)移也是LLNM的相關因素。對高風險的PTMC患者,推薦行預防性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù),而術(shù)前可通過超聲、影像學檢查、細針穿刺活檢或分子病理學檢查識別淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高風險患者。而對高風險LLNM的PTMC患者建議對側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)狀態(tài)進行更為詳盡的檢查以避免隱匿性病灶的殘留。對于PTMC患者的最佳手術(shù)方式仍需前瞻性大樣本長期隨訪研究來探索。

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