彭磊

( 河南中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450046)

量效關系是指藥物的效應在一定范圍內(nèi)隨著劑量的變化而變化，這種關系是確定臨床用藥劑量的基礎[1]。目前,化學藥的量效關系研究已逐步完善，而中藥量效關系仍處于摸索階段。歷代醫(yī)家在長期臨床實踐中對中藥的量效提出了自己的見解，《素問·五常政大論》載：“岐伯曰：病有久新，方有大小，有毒無毒，固宜常制矣”;《溫病條辨》曰：“蓋藥必中病而后可，病重藥輕，見病不愈，反生疑惑；若病輕藥重，傷及無辜，又系醫(yī)者之大戒”；現(xiàn)代中醫(yī)名家朱良春云: “同一藥物，因用量不同，就會出現(xiàn)不同的效果或產(chǎn)生新的功能，從而發(fā)揮更大的作用”。由此可見，中藥服用的劑量與療效有著頗為緊密的關系，合理的劑量有助于疾病的康復，甚至可起到事半功倍的效果，更好地避免藥物的濫用和不良反應。

如何科學合理的確定方藥劑量，尋求最佳用量、確定臨床最大用量及最小劑量，闡明和揭示方藥量效關系的基本特征和關聯(lián)規(guī)律，已成為當前中醫(yī)藥領域亟待解決的關鍵科學問題。近年來，隨著中藥量效關系的廣泛研究，中藥量效關系已經(jīng)取得了一定程度的進展，許多醫(yī)家從不同角度探討了中藥量效關系的研究思路，但尚未形成系統(tǒng)與完整的理論體系。在梳理文獻的過程中，筆者發(fā)現(xiàn)近年來中藥量效關系的研究思路主要分為三大板塊：基于數(shù)據(jù)挖掘的中藥量效關系研究思路，基于臨床實踐的中藥量效關系研究思路及基于效應物質(zhì)的中藥量效關系研究思路。因此，筆者就近年來有關中藥量效關系的研究思路及其優(yōu)勢與不足進行梳理、總結(jié)，以期為中藥量效關系的深入研究提供參考，從而使中藥更好的服務于臨床，保障患者用藥安全、有效。

1 基于數(shù)據(jù)挖掘的中藥量效關系研究思路

歷代著名醫(yī)家為我們留下了《傷寒雜病論》《金匱要略》《溫病條辨》《脾胃論》等一系列的中醫(yī)藥學術論著。而基于數(shù)據(jù)挖掘的中藥量效關系研究思路就是在上述古書籍或結(jié)合現(xiàn)代文獻報道基礎上建立較完善系統(tǒng)的中藥或方劑應用數(shù)據(jù)庫，將計算機數(shù)據(jù)挖掘技術與臨床療效及用藥特點相結(jié)合，探索中藥劑量與臨床療效間的變化規(guī)律及其評價新方法，為臨床用藥劑量及其療效的實現(xiàn)提供指導與參考，為揭示中藥量效關系的物質(zhì)基礎、藥效機制及不良反應機理提供理論依據(jù)[2]。

金武變通過研讀《傷寒論》《金匱要略》及相關文獻，利用數(shù)據(jù)統(tǒng)計挖掘技術發(fā)現(xiàn)仲景治療嘔吐時，半夏二合半治發(fā)熱微惡寒、微嘔，半夏半升治往來寒熱、喜嘔、嘔不止，半夏一升者治嘔家，半夏二升治胃反嘔吐[3]。王妍從古今醫(yī)案中記載的含有酸棗仁的處方及其用量信息入手，利用SPSS 17.0和SPSS Moderler 14.1數(shù)據(jù)挖掘方法，探索酸棗仁在臨床應用中的量效關系，挖掘出當患者出現(xiàn)失眠癥狀時，酸棗仁最常用量為40 g和37.3 g，當患者出現(xiàn)盜汗癥狀時，酸棗仁最常用量為40 g和20 g，當患者出現(xiàn)驚悸癥狀時，酸棗仁最常用量為37.3 g，當患者出現(xiàn)心神不寧癥狀時，酸棗仁最常用量為37.3 g[4]。裴相俊等利用SPSS 20.0提供的描述性分析進行數(shù)據(jù)挖掘了解吳茱萸在現(xiàn)代臨床應用上的量效關系，發(fā)現(xiàn)當患者有頭痛或眩暈時，其常用劑量為6～15 g，惡心、嘔吐時，其常用劑量為6～12 g，反酸時，其常用劑量范圍為3～5 g[5]。

基于數(shù)據(jù)挖掘的中藥量效研究思路主要是通過對以往醫(yī)家臨床用藥經(jīng)驗和特點進行匯總和分析，從而判定方劑中的量效關系，為臨床用藥的劑量提供參考和借鑒。然而數(shù)據(jù)挖掘研究只是對個別醫(yī)家經(jīng)驗或個別驗方的總結(jié)，對于中藥劑量的研究還需要在此基礎上更加全面的基礎實驗和臨床研究加以佐證。

2 基于臨床實踐的中藥量效關系研究思路

中醫(yī)在長期的歷史發(fā)展中形成了特色的量效觀——“辨證論治”，“證”不僅是中醫(yī)臨床診斷疾病和遣方用藥的依據(jù)，也是臨床評價中醫(yī)用藥有效性和安全性的重要依據(jù)[6]。目前文獻中有關臨床實踐的中藥量效關系研究報道，主要集中在國醫(yī)大師及全國名老中醫(yī)藥專家根據(jù)自己多年的臨床經(jīng)驗總結(jié)出的學術精華與學術特色中，因此，加強國醫(yī)大師及名老中醫(yī)的引領作用，傳承他們淵博與創(chuàng)新的學術思想、豐富與獨特的臨床經(jīng)驗對中藥量效關系的深入研究和進一步發(fā)展具有十分重要的意義。

張冰等[7]在整理首屆國醫(yī)大師顏正華教授臨床經(jīng)驗時發(fā)現(xiàn)，針對胃痛兼有嘔吐吞酸者，顏正華教授喜用左金丸加減治療，其中證屬肝郁化火犯胃者重用黃連，少用吳茱萸，但不拘于6∶1的用量比例，而多用2∶1，或3∶1等。熊輔信[8]根據(jù)多年臨床實踐觀察總結(jié)得出，當茯苓、豬苓、白術、澤瀉和桂枝的藥量比例為4∶3∶3∶3∶2時，即茯苓20 g、豬苓15 g、白術15 g、澤瀉15 g、桂枝10 g時發(fā)揮利尿效果最佳。徐伶俐[9]在探討“黃連降糖片”治療2型糖尿病(痰熱互結(jié)型)量效關系的臨床研究時發(fā)現(xiàn)，在FPG:7～9 mmol/L且2 hPG:11.1～15 mmol/L范圍內(nèi),不同劑量黃連降糖片治療2型糖尿病患者存在量效關系,且安全性好。

基于臨床實踐的中藥量效關系研究是基于臨床一線名老中醫(yī)結(jié)合自己多年臨床實踐總結(jié)出的一些中藥量效關系，或?qū)W術傳承人等對其臨床所用方藥的療效與用量進行相應分析，是最能體現(xiàn)“病-證”結(jié)合的中藥量效關系。然而臨床實踐這一研究思路需要較長時間的臨床積累與總結(jié)，給這一研究思路的推廣帶來了一定挑戰(zhàn)。

3 基于效應物質(zhì)的中藥量效關系研究思路

與中藥量效關系臨床實踐與數(shù)據(jù)挖掘研究相比，中藥量效關系的效應物質(zhì)研究方法已得到了廣泛的推廣和認可，包括關于中藥有效成分、單味中藥、中藥復方、中藥注射劑、中成藥等量效關系實驗研究報道，所涉及的研究方法主要包括傳統(tǒng)藥理學研究、拆方研究、代謝組學等研究思路[10]。

3.1 傳統(tǒng)藥理學研究

傳統(tǒng)藥理學研究中藥量效關系主要是將方劑整方視為一個整體，方中各個藥物的劑量比例不變，通過比較不同劑量的療效，找出達到最佳療效的劑量。這種研究模式通過不同劑量(多設計為高、中、低劑量)組大致找出整方的量效關系特點或趨勢，實施相對簡易。陳倩倩[11]通過觀察不同劑量黃連降糖片對2型糖尿病模型的影響，發(fā)現(xiàn)給藥4周后，黃連降糖片3個劑量組的大鼠空腹血糖水平與模型組相比均明顯下降(P<0.05)，且呈現(xiàn)出一定的量效關系。徐文龍等[12]觀察70味珍珠丸抗大鼠腦缺血再灌注損傷的量效關系，發(fā)現(xiàn)70味珍珠丸能降低大鼠腦梗死率，有效劑量4.17～133.36 mg/kg，最大有效劑量33.34 mg/kg。韋莉等[13]在觀察火把花根片抑制溶血素抗體量效關系研究中，發(fā)現(xiàn)低、中、高劑量(分別為5 g、10 g、15 g)對溶血素抗體生成的抑制率分別為0%、43.6%及71.8%，表現(xiàn)出明顯的量效關系。

3.2 拆方研究

拆方研究主要是通過變化組方中的不同配比或藥物組成，進而比較藥物不同用量配伍對某特定藥效的影響，進而尋找出最佳劑量的配比關系組成新配方，這一新思路無疑對方劑組成原理及方藥量效關系的研究有極大的推動作用。穆玉雪等[14]探討玉凝膏及其拆方防治油酸誘導小鼠痤瘡的量效關系，發(fā)現(xiàn)玉凝膏及拆方治療痤瘡呈劑量依賴趨勢。王曉敏等[15]在探討肝癌全方及不同治法拆方抗腫瘤作用的分子機制中，發(fā)現(xiàn)與空白組比較，肝癌全方及其不同治法拆方能抑制SMMC7721細胞的增殖，并呈現(xiàn)量效關系(P<0.05)。徐慧賢[16]采用正交設計原理探討苓桂術甘湯干預過敏性鼻炎大鼠的中藥劑量最佳配伍組合，發(fā)現(xiàn)苓桂術甘湯最佳配伍為茯苓20 g、桂枝15 g、白術15 g、甘草10 g[19]。

3.3 代謝物組學研究

代謝物組學研究作為系統(tǒng)生物學中最重要的研究手段之一，其全局、動態(tài)觀念與中藥復方的整體調(diào)節(jié)、藥味藥量隨證加減相通，通過分析代謝產(chǎn)物反向追蹤已經(jīng)發(fā)生的病理生理和代謝通路的改變，這與中醫(yī)的“有諸內(nèi)必形諸外”和“司外揣內(nèi)”的診斷觀點相同，符合中醫(yī)理論特色和用藥特點，具有傳統(tǒng)藥理學不可比擬的優(yōu)勢。李冰濤等[17]通過代謝物組學研究大承氣湯治療腸梗阻量效關系，發(fā)現(xiàn)大承氣湯治療腸梗阻的閾劑量為12.76 g/kg，其中位劑量為15.77 g/kg，有效劑量范圍為12.76～19.50 g/kg。廖群等[18]通過代謝物組學研究不同劑量麻杏石甘湯對內(nèi)毒素致熱模型大鼠退熱作用的量效關系，建立麻杏石甘湯整方的量效曲線，得到其解熱的閾劑量為3.22 g/kg，其中位劑量為3.825 g/kg，量效劑量范圍為3.22～4.54 g/kg。瞿城[19]通過代謝物組學探討丹參-紅花活血化瘀配伍效應，發(fā)現(xiàn)丹參、紅花和丹參-紅花藥對各劑量組對Fe3+有較強的還原作用，呈現(xiàn)一定的量效關系。

基于效應物質(zhì)的研究思路從中藥的化學物質(zhì)角度來揭示中藥的“量”與“效”的內(nèi)涵，同時給出了較為詳細的中藥量效關系，為臨床合理選擇劑量提供科學依據(jù)和參考。但是效應物質(zhì)研究思路中動物模型主要是依據(jù)西醫(yī)的指標(如血清指標)來量化，是否真實地反映了中醫(yī)臨床中所針對的“癥”，還需要進一步的研究和驗證。

4 其他研究思路

除上述研究思路外，眾學者根據(jù)臨床經(jīng)驗及對中藥量效關系的認識，對中藥量效關系的研究思路提出了各自的見解。段金廒等[20]提出，中藥量效關系的研究應以中醫(yī)藥方劑理論為基礎，構(gòu)建客觀表征方藥量效關系的研究模式，在此基礎上,闡明其量-效關聯(lián)規(guī)律。仝小林等[21]認為，應當建立以臨床療效評價為中心、結(jié)合實驗研究和文獻研究的多學科的中藥量效關系研究模式。傅延齡等[22]提出一些中藥量效關系的研究思路：中藥量效關系的文獻與理論研究、經(jīng)方本原劑量考證、方藥劑量發(fā)展變化歷史研究、證-量-效關系研究、方劑結(jié)構(gòu)與量效關系研究、方藥量效關系影響因素研究、隨證施量原則研究，以及方藥臨床用量控制策略與方法研究。

5 展望

目前中藥量效關系的研究仍處于一個總結(jié)前人經(jīng)驗應用于實踐的階段，尚未形成較為成熟的研究體系及方法，如何認識和把握中藥量效關系，建立和建全具有中醫(yī)藥特色的量效關系研究方法體系，是中藥現(xiàn)代化進程中需解決的重大課題。化學藥研究的量效模式中，量為藥物的劑量或血藥濃度，效為藥物作用所產(chǎn)生的效應，且研究的化學成分較為單一[23]。而中藥研究量效關系模式中的量多是中藥的有效復雜組分群或多種成分發(fā)揮的綜合療效，如何明晰中藥發(fā)揮藥效的有效成分，已成為中藥量效關系研究模式的一個瓶頸。近年來隨著中醫(yī)藥的深入研究，部分學者針對上述問題提出了新的研究模式，如從中藥的整體觀角度提出中藥物質(zhì)基礎研究新模式-譜效理論，通過數(shù)據(jù)處理將反映中藥化學成分的指紋圖譜和藥效建立關系，篩選出中藥的有效成分，為中藥量效關系的研究提供了新的研究雛形[24]，在此基礎上，孟憲生研究團隊[25]針對中藥化學成分復雜、治療病癥寬泛、質(zhì)量控制指標不能準確反映其功能屬性的等問題，首次研制開發(fā)“譜-效色卡”軟件, 實現(xiàn)中藥藥效的“可視化”，為中藥量效關系研究提供了新思路。雖然“譜-效色卡”軟件還未在中藥量效關系研究中得到廣泛推廣，但隨著該理論研究的不斷成熟和深入，該軟件會為深入地探索和研究中藥劑量與功效的關系提供較好的推動作用，為臨床合理選擇劑量、安全有效地用藥提供科學支撐和理論依據(jù)。