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        新型慢性腎臟病標(biāo)志物研究進(jìn)展

        2019-01-07 02:47:19周江慧李倩玉
        中國實驗診斷學(xué) 2019年5期
        關(guān)鍵詞:白介素糖尿病研究

        周江慧,李倩玉,楊 爽,劉 鋒

        (吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 腎內(nèi)科,吉林 長春130033)

        各種原因引起的腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙≥3個月,稱為慢性腎臟病(CKD)。目前臨床上評判腎功能的指標(biāo)是Scr,但其并不能早期敏感、可靠的診斷CKD[1]。究其原因是因為血清肌酐是一種功能性的生物指標(biāo),且腎臟具有強(qiáng)大的代償功能,當(dāng)腎臟輕度損傷時,由于其代償功能,血肌酐并不能出現(xiàn)變化。而目前的新型標(biāo)志物NGAL、KIM-1、IL-18可于慢性腎臟病早期出現(xiàn),且易于檢測,可為CKD的治療提供依據(jù),故加深對其了解在臨床工作中是十分必要。

        1 中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)

        1.1 NGAL結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

        NGAL是一種起初在中性粒細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的由198個氨基酸殘基的25 KD多肽組成的小分子蛋白,其相對分子質(zhì)量為25000。其結(jié)構(gòu)包括N端的310-螺旋、C端的a螺旋和β折疊桶。NGAL存在的結(jié)構(gòu)形式有多種[2]。其中有重要臨床意義的則是其二聚體與單體形式的結(jié)構(gòu),其二聚體結(jié)構(gòu)形式的NGAL主要以中性粒細(xì)胞分泌為主。而單體結(jié)構(gòu)形式的NGAL是由受損的腎小管上皮細(xì)胞分泌出來的[3,4]。其結(jié)構(gòu)形式于腎小球濾過率又有何關(guān)系呢,有研究證實單體形式的 NGAL越高,腎小球濾過率越低,兩者呈反比關(guān)系。而其他結(jié)構(gòu)形式與腎小球濾過率無關(guān)。并且有相關(guān)研究表明單體形式的NGAL水平不受有中性粒細(xì)胞參與的泌尿系統(tǒng)炎癥的影響[4]。提示單體形式的NGAL對CKD具有特異性,可反映腎臟的損傷情況。

        1.2 NGAL與腎臟病關(guān)系

        眾所周知NGAL往往作為急性腎損傷(AKI)標(biāo)志物,其產(chǎn)生機(jī)制是當(dāng)上皮細(xì)胞受到損傷時,近端腎小管產(chǎn)生大量的NGAL,誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞的再生和凋亡[5]。其產(chǎn)生增對的原因是NGAL是一類應(yīng)激蛋白,在外界因素刺激下,細(xì)胞會分泌NGAL來保護(hù)自身,使組織細(xì)胞免于凋亡。故當(dāng)腎小管上皮細(xì)胞受到損傷時,人體出于自身防御機(jī)制會分泌NGAL。Devarajan 等[6]在腎缺血/再灌注及順鉑誘導(dǎo)小鼠腎損傷模型中,運(yùn)用特定的方法發(fā)現(xiàn),損傷后,NGAL m RNA 、蛋白在近曲小管細(xì)胞上呈高水平表達(dá),并可在損傷后3 h后NGAL在尿液和血液中出現(xiàn)明顯升高。其變化明顯早于目前臨床常用的功能標(biāo)志物(如血肌酐),是敏感的早期腎損傷生物標(biāo)志物。但其對CKD又有什么診斷意義呢,目前CKD基礎(chǔ)上的急性腎損傷(AKI)的發(fā)生率也越來越高。其原因是慢性腎病中腎單位功能的喪失會導(dǎo)致其余腎單位的工作強(qiáng)度增大,使腎小管易于發(fā)生AKI且恢復(fù)難度較大。故CKD患者易于發(fā)生AKI。NGAL在檢測AKI上的優(yōu)勢可充分利用到CKD基礎(chǔ)上的AKI,短期內(nèi)血液和尿液中NGAL明顯升高,預(yù)示著急性腎損傷發(fā)生,指導(dǎo)臨床工作中治療慢性腎臟病的同時兼顧急性腎損傷的治療,減少病死率的發(fā)生。目前有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)在 CKD 中存在血清NGAL的濃度變化。一項選取45例CKD2-4期患者的對比研究表明,進(jìn)入CKD3期以上患者,血清NGAL與疾病有明顯的相關(guān)性,隨著病情的進(jìn)展,血NGAL逐漸升高,可作為CKD病情發(fā)展的指向標(biāo)。也有研究表明,在腎活檢樣本中的,尿液中單體形式的NGAL 與腎臟的組織學(xué)具有相關(guān)性,這是進(jìn)行性、重度CKD的典型表現(xiàn)[7]。在對 Ig A 腎病、多囊腎的研究發(fā)現(xiàn)其 NGAL 值高于正常對照[8,9]。Nickolas 等[10]發(fā)現(xiàn)尿液中單體形式NGAL與腎臟結(jié)構(gòu)、功能(腎小球濾過率、間質(zhì)纖維化及腎小管萎縮)顯著相關(guān)。并且越來越多的研究表明NGAL參與CKD的腎纖維化過程,機(jī)制涉及NGAL抑制Ras-MAPK通路,促進(jìn)MMP-9活性上調(diào),從而導(dǎo)致腎臟纖維化。結(jié)合文獻(xiàn)可知,血液NGAL和(或)尿液中NGAL都可反映慢性腎臟病發(fā)展進(jìn)程及疾病的嚴(yán)重程度。

        1.3 NGAL與糖尿病腎病、高血壓腎病關(guān)系

        隨著糖尿病、高血壓等慢性病發(fā)病率升高,當(dāng)這些慢性病達(dá)到一定年限會引起腎臟結(jié)構(gòu)和功能的改變,故引起的慢性腎臟病所占的分量也在逐年增加。NGAL在評估糖尿病腎病及高血壓腎病上也有重要價值。有報道顯示 NGAL可先于目前臨床常用的血肌酐、CysC等功能性腎損傷標(biāo)志物發(fā)生改變,是具有重要應(yīng)用價值早期腎損傷標(biāo)志物之一[11,12]。國內(nèi)沈東惠[13]等通過對照研究發(fā)現(xiàn)健康人和尿白蛋白尚屬于正常的T2DN患者相比,血NGAL具有統(tǒng)計學(xué)差(P<0.05)。T2DN患者的血NGAL明顯升高。提示了早期DN中血NGAL升高明顯早于尿白蛋白/肌酐的變化。國內(nèi)外[14,15]均認(rèn)為在早期糖尿病腎病中患者血清 NGAL 與 UAER(尿白蛋白排泄率)有較好的相關(guān)性。血NGAL在早期診斷糖尿病腎臟損害中具有較高的靈敏性及特異性。另有研究表明NGAL可預(yù)測II型糖尿病終末期腎病(ESRD)存活率,NGAL/SCr值與Ⅱ型糖尿病ESRD患者死亡率成正相關(guān)。同樣在高血壓腎病研究中,也有同樣的發(fā)現(xiàn),在尿白蛋白尚未出現(xiàn)異常時,尿中NGAL表達(dá)已有明顯增高,且隨著尿白蛋白的量增多而增高,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。周忠敬[16]進(jìn)行了對高血壓腎功能損害Ⅰ期和Ⅱ期患者尿NGAL水平的檢測,結(jié)果發(fā)現(xiàn),在高血壓腎功能損害早期時,尿NGAL水平發(fā)生明顯改變。綜上,在臨床工作中,可以對慢性腎臟病患者性持續(xù)的NGAL監(jiān)測,預(yù)測腎功能變化趨勢和病情轉(zhuǎn)歸,并且還能對高血壓腎病,糖尿病腎病行早期診斷,適時行治療調(diào)整,延緩CKD進(jìn)展。

        2 腎損傷因子-1(KIM-1)

        2.1 KIM-1結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

        腎損傷分子(kidney injury mole-culer-1,KIM-1)是一種基因定位于5號染色體長臂(5q33.2)新的跨膜蛋白。KIM-1主要在激活的 CD4+T細(xì)胞表面表達(dá),其在 Th2型細(xì)胞表面和活化的初始T細(xì)胞表面水平高表達(dá),其重要作用是調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答反應(yīng)[17]。其作用機(jī)制是該跨膜蛋白的胞內(nèi)區(qū)較短,其所含一個保守的酪氨酸磷酸化位點(diǎn)是轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)外信號的通路。

        2.2 KIM-1與腎臟病關(guān)系

        KIM-1在正常人體內(nèi)含量極低,但當(dāng)腎臟受到外界理化因素刺激時,KIM-1能在近端腎小管上皮細(xì)胞中含量迅速增加,然后經(jīng)過體內(nèi)的一些反應(yīng)最終脫落進(jìn)尿液[18],導(dǎo)致其含量在腎組織和尿液中迅速升高。且其表達(dá)具有較高的組織特異性。是具有較高的敏感性和特異性診斷腎小管損傷指標(biāo)之一[19]。是腎損傷分子突出價值表現(xiàn)。其與CKD關(guān)系又如何呢,有臨床研究中發(fā)現(xiàn)尿 KIM-1 水平隨著CKD 分期逐漸升高[20]。其原因可能與KIM-1與腎組織巨噬細(xì)胞浸潤有關(guān)。Ko 等[21]在缺血再灌注腎損傷小鼠模型中,對發(fā)生 AKI 損傷后處于修復(fù)期的 24600 個基因研究發(fā)現(xiàn)KIM-1最為活躍,提示KIM-1或與 AKI 向 CKD 轉(zhuǎn)化相關(guān)。這都提示KIM-1與慢性腎損傷是密切相關(guān)的,KIM-1在糖尿病腎病中的作用又如何呢,糖尿病腎病(DN)是糖尿病常見且較嚴(yán)重并發(fā)癥之一,是糖尿病患者死亡的主要原因之一[22],有相關(guān)研究表明早期采取干預(yù)治療,可以逆轉(zhuǎn)DN的發(fā)生[23]。早期糖尿病腎病可能檢測不到白蛋白的指標(biāo)的變化,但當(dāng)UAER>300 mg/24 h,腎臟損傷則不可逆轉(zhuǎn)。但許多研究發(fā)現(xiàn)在糖尿病腎病早期當(dāng)UAER還未出現(xiàn)改變時,血、尿中KIM-1水平已顯著增高,可預(yù)測早期DN的發(fā)生。由此,在臨床工作中,可以檢測KIM-1水平變化來預(yù)測慢性腎臟病分期變化以及疾病進(jìn)程和急性腎損傷患者是否痊愈,是否向慢性腎臟病方向發(fā)展以及及時對糖尿病腎病早期診斷。

        3 白介素-18(IL-18)

        IL-18 是1995 年 Okamura 等[24]首次從誘發(fā)的中毒性休克小鼠肝臟提取液中獲得的一種蛋白。是一類輔助性T細(xì)胞的細(xì)胞因子。該蛋白有著與白介素 12(interleu-kin1-12,IL-12)相似的生物學(xué)活性,但其優(yōu)勢在于誘導(dǎo)產(chǎn)生干擾素γ (interferon-γ,IFN -γ)的能力比 IL-12 強(qiáng),故其初始命名為 IFN-γ 誘導(dǎo)因子(interferon gammain-ducing factor,IGIF),隨后才更名為IL-18。白介素18是一種前炎性細(xì)胞因子,介導(dǎo)諸多炎癥。有研究發(fā)現(xiàn)其在炎癥的級聯(lián)反應(yīng)中起著關(guān)鍵性作用。其與腎臟病相關(guān)的機(jī)理是當(dāng)發(fā)生腎損傷時,白介素18作為促炎癥因子在近端腎小管上皮產(chǎn)生增加并進(jìn)入尿液,在尿液中表達(dá)增加。Liang 等實驗發(fā)現(xiàn),在 CKD 狀態(tài)下近端腎小管產(chǎn)生IL-18 增多[25]。且IL-18 表達(dá)水平隨診CKD分期的升高而升高,且差別顯著,與 GFR 成負(fù)相關(guān)[26]。可預(yù)測CKD分期。對于糖尿病腎病,白介素18作為炎癥因子參與了糖尿病腎病炎癥反應(yīng)的過程,可做為糖尿病腎病患者病情發(fā)展程度及預(yù)后的指標(biāo)。Hivert 等[27]前瞻性隊列研究結(jié)果顯示,IL-18 水平的升高可作為T2DM 病情發(fā)展的預(yù)測。IL-18 作為炎性細(xì)胞因子,可以刺激下單核細(xì)胞或者巨噬細(xì)胞的增生,擴(kuò)大炎癥反應(yīng),共同作用進(jìn)一步加重腎小球基底膜細(xì)胞的通透性損傷,同時促進(jìn)腎臟間質(zhì)細(xì)胞的增生[28]。與其他標(biāo)志物不同的是,白介素18不是做為慢性腎臟病早期診斷指標(biāo),而是病情嚴(yán)重程度的判斷指標(biāo)。

        4 小結(jié)與展望

        腎臟疾病的早期診斷一直是臨床研究的熱點(diǎn),臨床上當(dāng)前使用的指標(biāo)有許多缺陷,不能更加早期評價疾病,由此越來越多研究轉(zhuǎn)向新型腎臟損傷標(biāo)志物,而諸多標(biāo)志物之間或多或少存在各自不同及相同之處,NGAL敏感性較高,可用于預(yù)測慢性腎臟病基礎(chǔ)上是否有急性腎損傷的發(fā)生,以及預(yù)測CKD的分期,KIM-1可提示急性腎損傷向慢性腎臟病轉(zhuǎn)化的趨勢,而IL-8作為炎癥因子,參與慢性腎臟病的過程,可預(yù)測慢性腎臟病的病情程度。而三種標(biāo)志物的共同之處是都可以在慢性腎臟病早期優(yōu)于血肌酐、胱抑素C等指標(biāo)出現(xiàn)變化。因此在判斷CKD時,往往需要3種標(biāo)志物綜合檢測,揚(yáng)長補(bǔ)短更加早期、準(zhǔn)確、全面地判斷病情,及時的采取相應(yīng)的治療方案,延緩病情進(jìn)展?,F(xiàn)今大多數(shù)標(biāo)志物仍處于評估階段,因此易于檢測的NGAL、KIM-1、IL-18有可能成為診斷腎臟損傷的不可或缺的指標(biāo)。

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