黃祺

有一種疾病叫做先天性膽道閉鎖，目前最好也是唯一的根治方式是肝移植。幾年前，幾名貴州貧困地區(qū)的先天性膽道閉鎖兒童受到公益項目的資助，有機會到大城市的三甲醫(yī)院接受肝移植手術(shù)治療。然而幸運的他們很快遭遇不幸。到醫(yī)院準備手術(shù)期間，一名孩子被發(fā)現(xiàn)感染了麻疹病毒，幾天后，另外三個孩子也被傳染。沒過多久，感染麻疹病毒的孩子死亡。

上海閔行區(qū)七寶社區(qū)衛(wèi)生中心疫苗接種站。攝影/ 沈琳

醫(yī)生們調(diào)查得知，這些患有先天性疾病的孩子之前都沒有接種麻疹疫苗，他們對麻疹病毒毫無抵抗力，再加上本身患有嚴重疾病，使得病情迅速惡化——本來有機會通過器官移植手術(shù)重獲新生的孩子，生命卻終結(jié)在傳染病上，這樣的結(jié)果讓人唏噓。

血液病患兒、早產(chǎn)兒、先天性心臟病患者、罕見病患兒以及上面所說的先天性膽道閉鎖患兒等等因為各種原因而可能存在免疫功能低下的孩子，被統(tǒng)稱為特殊健康狀況兒童。過去，由于擔心疫苗接種帶來風(fēng)險，很多特殊健康狀況兒童都放棄了疫苗接種。但這樣的選擇，反而是將原本抵抗力低于健康人的特殊狀況的孩子，置于傳染病的高風(fēng)險環(huán)境中。

過去，由于擔心疫苗接種帶來風(fēng)險，很多特殊健康狀況兒童都放棄了疫苗接種。但這樣的選擇，反而是將原本抵抗力低于健康人的特殊狀況的孩子，置于傳染病的高風(fēng)險環(huán)境中。

特殊健康狀況兒童更需要疫苗的保護來避免傳染病給他們的身體帶來雪上加霜的打擊。為了給這部分兒童科學(xué)性的疫苗接種指導(dǎo)，2017年，國內(nèi)首個特殊健康狀況兒童疫苗接種評估門診在上海設(shè)立，門診開設(shè)在復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院，來自傳染科、免疫科、特需診療中心的10名高級職稱專家團隊，會根據(jù)現(xiàn)有的科學(xué)依據(jù)，為這些孩子提供疫苗接種指導(dǎo)。

王曉川教授作為評估門診的發(fā)起者和領(lǐng)銜專家之一、復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院臨床免疫研究室主任，也是中國疾病預(yù)防控制中心免疫規(guī)劃專家咨詢委員會專家。從十多年前開始，他就關(guān)注疫苗接種不良反應(yīng)問題，進而對特殊健康兒童的疫苗接種進行了深入的研究。

特殊健康狀況兒童如何安全接種疫苗，看起來僅僅與少部分患病兒童相關(guān)，但背后卻是臨床免疫學(xué)科在疾病認識上的巨大進步。臨床免疫醫(yī)學(xué)的研究，揭開了更多免疫疾病相關(guān)的未解之謎，為病人尋找到治療方法。

解開卡介苗接種感染之謎

2005年，一個小女孩被送到王曉川主任的診室，1歲多的孩子，感染結(jié)核菌的時間卻已經(jīng)有一年了，一年的治療未見很好的效果，家長非常擔憂不幸再次降臨。所謂“再次”，說的是小姑娘的哥哥。五年前這個家庭的第一個孩子，接種卡介苗后感染，最后醫(yī)治無效死亡。當時家長認為一定是預(yù)防接種過程中出現(xiàn)了問題，才導(dǎo)致這樣的結(jié)果。

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院臨床免疫研究室主任王曉川。攝影/ 沈琳

新生兒卡介苗接種，是中國免疫規(guī)劃兒童疫苗接種的內(nèi)容之一。幾十年來卡介苗的普遍接種為整個社會的結(jié)核病預(yù)防做出了巨大的貢獻。王曉川主任介紹，卡介苗是一種減毒的不典型結(jié)核分枝桿菌，健康孩子接種后，身體免疫系統(tǒng)被動員來形成免疫記憶，當真的遇到結(jié)核菌感染時，做好準備的免疫系統(tǒng)就可以很好地抵抗結(jié)核菌的侵襲。

嚴重的卡介苗不良反應(yīng)發(fā)生率非常低，奇怪的是，極低概率的事件卻兩次降臨到同一個家庭——第二個孩子出生后，又出現(xiàn)了卡介苗接種后結(jié)核菌感染。

在臨床免疫領(lǐng)域研究多年的王曉川主任意識到，兩個孩子因接種疫苗而感染結(jié)核菌的罪魁禍首，很可能是他們的免疫缺陷，而不是疫苗。經(jīng)過詳細的診斷，王曉川主任證實了自己的猜想，小女孩存在免疫缺陷，使得機體抵御結(jié)核分枝桿菌的免疫環(huán)路被打斷，這意味著她對任何結(jié)核菌都易感，包括減毒的結(jié)核菌。

因為是自身免疫缺陷，外來的藥物控制不了孩子的卡介苗感染;確定免疫缺陷后，醫(yī)生有了治療疾病的方向——把斷掉的免疫環(huán)路重新連接起來。經(jīng)過治療，小女孩的卡介苗感染被治療好了，如今已經(jīng)健康成長到十多歲。

這一次治療，開啟了王曉川主任團隊對卡介苗感染問題的深入研究，此后十多年間在國際上發(fā)表了很多重量級的學(xué)術(shù)論文，至今已經(jīng)成功治療了幾十名像小姑娘這樣的患兒，是國際上樣本量最大的同類臨床研究項目。

特殊健康狀況兒童能不能打疫苗

從卡介苗感染開始，王曉川主任關(guān)注到越來越多的疫苗接種問題，其中一個特別困擾家庭和疾控部門的難題，就是特殊健康狀況兒童到底能不能打預(yù)防針。

“過去不管是患病兒童家長，還是疫苗接種醫(yī)生，對于這些孩子能不能打疫苗都很糾結(jié)。”王曉川主任說。為了滿足特殊健康狀況兒童疫苗接種咨詢的需要，復(fù)旦大學(xué)兒科醫(yī)院在上海市疾控中心支持下，于2017年1月開設(shè)全國首個“疫苗接種評估門診”，兒科醫(yī)院朱啟镕教授、王曉川教授、曾玫教授、周蓓華教授等成為評估門診的核心專家團隊。

早在1995年，兒科醫(yī)院就在特需診療部開設(shè)疫苗接種門診，在兒童疫苗接種上積累了實踐經(jīng)驗，也為特殊兒童提供預(yù)防接種服務(wù)?！耙呙缃臃N評估門診”的任務(wù)是為特殊健康狀況兒童的疫苗接種進行專業(yè)指導(dǎo)，包括保護效果的隨訪和評估、提供個體化接種方案和接種服務(wù)，以及為疫苗接種后偶爾發(fā)生的異常反應(yīng)給予合理評估和處置，為家長對疫苗的疑問給出專業(yè)解釋。

常見的特殊健康狀況兒童有早產(chǎn)兒，先天性心臟病、肝膽疾病、慢性感染患兒，腫瘤患兒，移植后的兒童，免疫力低下兒童，正在接受特殊藥物治療的兒童，接受過特殊手術(shù)的兒童（脾切除、人工耳蝸、腦脊液鼻漏）等等。

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院，接收了來自全國各地的免疫疾病患兒。

王曉川主任說，疫苗接種評估門診對專業(yè)能力要求非常高，醫(yī)生既要懂疾病又要懂疫苗。上海開出首家評估門診后，全國各地也陸續(xù)開設(shè)了一些門診。王曉川認為，此類門診不宜開設(shè)過多，要保證評估的規(guī)范和科學(xué)性。

為了讓各地的疫苗接種門診更加規(guī)范性，王曉川主任與上海、杭州、蘇州等地的公共衛(wèi)生專家共同發(fā)起了相關(guān)專家共識的撰寫，并開展了全國的巡講?！霸u估醫(yī)生需要培訓(xùn)，但過去沒有這方面的資料，所以我們開始撰寫專家共識，幾年來已經(jīng)發(fā)表了20多篇專家共識，涉及20多種疾病的疫苗接種評估。”王曉川主任說，專家共識做成了便于一線醫(yī)生使用的“傻瓜書”，把各種情況歸屬到“可以接種、暫緩接種、禁忌接種”三種情況，醫(yī)生可以參考共識內(nèi)容為孩子的疫苗接種提供指導(dǎo)。

2018年，中國兒童免疫與健康聯(lián)盟啟動了臨床免疫知識巡講，特殊健康狀況兒童的疫苗接種也是巡講的內(nèi)容之一。王曉川主任說，一年20余場巡講，臨床醫(yī)生和疾控部門專家組成的團隊，會把與免疫疾病和疫苗接種相關(guān)的專業(yè)知識帶到醫(yī)療和疾控第一線，讓全國的專業(yè)人員對免疫和疫苗知識有更好的理解?！斑^去疾控和臨床醫(yī)生是兩條線，分屬于不同的管理部門，交流不夠深入。我們的聯(lián)盟和巡講活動，搭建了兩個領(lǐng)域?qū)I(yè)人員交流和學(xué)習(xí)的機會，讓專業(yè)人員可以更好地應(yīng)對患者、接種者提出的服務(wù)需求?！?/p>

無論是公眾還是基層接種人員，都需要不斷更新疫苗接種的知識。王曉川主任說，很多人認為幼兒年齡小接種疫苗后不良反應(yīng)出現(xiàn)的可能性更大，這種理解就不正確。“中國對疫苗的管理是很嚴格的。而且生命早期是部分傳染病高發(fā)的時期，接種晚達不到疫苗接種的價值?！?h3>像偵探一樣找到免疫缺陷孩子

疫苗接種反應(yīng)只是臨床免疫學(xué)科中的一個內(nèi)容，臨床免疫的概念和范圍還要更加廣泛，作為一門歷史不算長的學(xué)科，這些年公眾慢慢開始對臨床免疫醫(yī)學(xué)有了解。

“感冒發(fā)燒對于多數(shù)人來說是小病，但有的人感冒發(fā)燒是要命的。像這種超出預(yù)期的疾病臨床表現(xiàn)，很大一部分原因是我們自身的免疫系統(tǒng)出現(xiàn)異常，對外界病原易感，針對自體免疫疾病的診斷和治療，就是狹義上的臨床免疫醫(yī)學(xué)?！?/p>

上世紀六七十年代，西方醫(yī)學(xué)界提出臨床免疫醫(yī)學(xué)概念，一開始局限于實驗室里的研究，現(xiàn)在逐漸開始應(yīng)用于治療。王曉川主任解釋，免疫系統(tǒng)“看不見摸不著”，臨床免疫因為沒有傳統(tǒng)意義上的大體器官，免疫的基本功能單位是細胞、分子，必須依靠現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)進行細胞分子層面的檢測，才能完成診斷，幫助患者尋找病因。

隨著市民生活水平的提高，家長對兒童接種疫苗預(yù)防疾病越來越重視。

上世紀八十年代初，到西方留學(xué)的醫(yī)生將臨床免疫醫(yī)學(xué)帶回中國。復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院臨床免疫科是國內(nèi)唯一獨立的臨床免疫科，2014年成立全國首家兒童免疫缺陷病?？撇》?。

“醫(yī)學(xué)對免疫缺陷疾病的認識只有20年左右的時間，我隨便說一種病你可能都沒有聽說過?！蓖鯐源ㄖ魅握f，上世紀90年代免疫缺陷疾病的目錄上只有50多種疾病，到今天已經(jīng)發(fā)現(xiàn)300多種，近年來因為高通量基因測序技術(shù)的進步，每年都有數(shù)十種新的致病基因被發(fā)現(xiàn)。最新免疫和分子診斷技術(shù)引入臨床免疫診斷后，更多原發(fā)性免疫缺陷疾病得到了快速明確診斷。

臨床醫(yī)學(xué)研究人員像偵探一樣不斷找出過去未被發(fā)現(xiàn)的免疫缺陷疾病。12月12日，《自然》刊發(fā)了復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院、浙江大學(xué)以及哈佛大學(xué)基礎(chǔ)研究專業(yè)科學(xué)家攜手的突破性研究成果。論文闡明，人類發(fā)現(xiàn)的354種免疫缺陷病基因圖譜中新添一員：RIPK1基因突變會導(dǎo)致RIPK1無法被切割引起炎癥和周期性發(fā)熱;研究團隊同時對基因突變在炎癥產(chǎn)生、細胞凋亡等機制進行詳盡研究。

論文通訊作者之一王曉川主任表示，“這一研究將為不明原因發(fā)熱患兒，帶來全新診治思路和有效診治方法”。

每一種免疫缺陷疾病的發(fā)病人數(shù)都比較少，屬于罕見病范疇，但因為種類繁多，累計在一起的病患人數(shù)是很多的。因此，免疫臨床醫(yī)學(xué)的價值是非常重要的。

從廣義上說，免疫相關(guān)疾病的種類更多，公眾也更加熟悉。比如過敏性疾病，就是免疫系統(tǒng)異常反應(yīng)帶來的疾病。還有自身免疫性疾病，自己的免疫系統(tǒng)攻擊自己的組織細胞，比如紅斑狼瘡等等。王曉川主任說，還有一類孩子，免疫發(fā)育異常，表現(xiàn)為身體的發(fā)育過程中免疫系統(tǒng)沒有逐步成熟，這些孩子反復(fù)生病，無法適應(yīng)外部環(huán)境。“我們對這一類孩子進行針對免疫的調(diào)節(jié)治療，避免他們反復(fù)生病，過量用藥?！?/p>

免疫疾病，聽起來陌生，卻困擾著眾多的病人和家庭。過去，這些疾病無法診斷，更沒有治療方法。現(xiàn)在，臨床免疫醫(yī)學(xué)的發(fā)展給過去的“無治之癥”找到了病因和治療方法。