禹 雪 綜述 解云濤

(北京大學國際醫(yī)院乳腺外科，北京 102206)

針對乳腺結節(jié)，應進行包括臨床、影像和病理學(細胞病理學或組織病理學)三方面的評估，以制定治療決策。獲得病理診斷的方法有細針穿刺活檢(fine needle biopsy，F(xiàn)NA)、空芯針穿刺活檢(core needle biopsy，CNB)及手術切除活檢。手術切除活檢已非一線診斷方法。由于FNA診斷的敏感性和特異性較低，且無法區(qū)分原位癌和浸潤性癌，近年來其作用有所減弱，目前多應用于乳腺囊性病變、乳腺癌術后胸壁復發(fā)結節(jié)以及腋窩淋巴結的評估[1]。超聲引導空芯針穿刺活檢(ultrasound-guided CNB，US-CNB)是診斷乳腺病變的基本方法，較FNA準確，并且可提供更多關于腫瘤特征的信息[2]。但由于取材、影像-病理一致性、不同病理學家診斷一致性、穿刺后隨訪時間的選擇等問題，穿刺低估的情況仍舊存在。本文圍繞US-CNB在乳腺結節(jié)診斷準確性方面進行綜述，總結目前存在的問題，為今后的臨床工作提供依據(jù)。

1 取材

實時評估穿刺針的位置，明確穿刺針槽穿過目標病灶，對于明確是否取到病變組織具有重要意義。但對于較小的病灶，當穿刺針距離病變仍有一定距離時，也會出現(xiàn)穿刺針在病灶內的假象。此時應在與針槽垂直的方向上再次評價穿刺針的位置，從而明確是否取到病變組織。

穿刺標本的數(shù)量和質量與診斷準確性有關。研究表明，對于US-CNB，常規(guī)需要4～5條穿刺組織，鈣化病變則需要更多的穿刺組織量[3]。一個完整的穿刺組織標本，其長度應>1 cm，當放入生理鹽水時，組織應下沉至底部。

2 影像-病理一致性(imaging-pathology concordance)評估

US-CNB總體假陰性率為0.1%～2.5%[4,5]。但對于影像-病理不一致的病灶，其假陰性率高達6.8%～24.4%[6,7]。由于影像-病理不一致的病灶具有較高的穿刺低估率，因此需要臨床醫(yī)生評估穿刺病理結果是否符合影像特征[8]。一般來說，對于影像學特征認為是良性或可能良性的病變(BI-RADS 2類、3類、4a類)，穿刺活檢病理結果為良性，即為影像-病理一致；對于BI-RADS 4c類、5類病變，惡性的活檢結果為影像-病理一致，良性的活檢結果為不一致；對于BI-RADS 4b類病變，不同超聲醫(yī)生之間進行病灶分級的一致率較低，需要重新評估病灶的影像學特征與穿刺活檢病理結果是否一致[9]。

對于雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)均為陰性的乳腺癌(三陰性乳腺癌)或乳腺高級別浸潤性導管癌、轉移性病變、淋巴瘤，以及乳頭狀癌、黏液癌、髓樣癌、化生性癌等特殊類型腫瘤，其在超聲或鉬靶某個層面可表現(xiàn)為邊界清楚的腫塊[10]，此時需要再次評估超聲圖像，明確是否有遺漏的可疑影像學特征。進行一致性評估時需要考慮的另一個方面是組織學結果是否可以合理地解釋影像學特征。例如，即使該病變最初根據(jù)BI-RADS分類被認為是良性病變，對于影像學提示的明確的孤立實性結節(jié)，良性非特異性的活檢病理結果，如纖維囊性變、大汗腺化生、導管上皮增生、間質纖維化等，也應認為是影像-病理不一致；若影像學特征為囊性病變或局灶性擴張導管，則良性非特異性的病理結果應被視為影像-病理一致[11]。

鑒于多數(shù)被低估的病灶存在影像-病理不一致，應對不一致的病變進行重復穿刺或手術切除。對于影像-病理一致的良性病灶，影像學隨訪是必要的，可明確病灶的穩(wěn)定性，并可早期發(fā)現(xiàn)低估的惡性病變。常見的隨訪方案是活檢后6個月首次評估，之后每年一次至少持續(xù)2年。另有建議應根據(jù)活檢結果進行：對于非特異性的良性活檢結果，推薦6個月首次評估；對于明確良性病變，可以每年復查一次。

3 US-CNB對導管內乳頭狀病變的診斷價值

Jung等[4]總結US-CNB穿刺活檢病理為良性病變5821例，根據(jù)術后病理及隨訪結果，其中有惡性病變63例，低估率為1.1%(63/5821)。在所有被低估的病變中，導管內乳頭狀病變所占比例最高[36.5%(23/63)]，提示導管內乳頭狀病變的鑒別存在一定難度。Bianchi等[12]報道穿刺病理為非典型導管內乳頭狀腫瘤的低估率為47.8%(22/46)，其中導管原位癌(ductal carcinoma in situ，DCIS)7例，浸潤性癌15例。因此，對穿刺病理為非典型導管內乳頭狀腫瘤應手術切除已為共識。

對于良性導管內乳頭狀腫瘤的治療沒有明確的指南。研究[13～15]表明US-CNB診斷良性導管內乳頭狀腫瘤的低估率為3.1%～9.0%，因此建議對穿刺病理為良性的導管內乳頭狀腫瘤予以積極手術切除。高齡、合并微鈣化、持續(xù)性自發(fā)性乳頭溢液、較大的腫瘤直徑、可觸及腫物、影像-病理不一致、較高的BI-RADS分類是可能產生穿刺低估的危險因素[16～18]。然而，有研究顯示穿刺低估率并不很高，如Pareja等[19]報道低估率為2.3%(4/171)，Tatarian等[20]報道低估率為2.7%(2/75)。Grimm等[21]報道穿刺病理為良性導管內乳頭狀腫瘤388例，其中接受手術切除136例，余252例經(jīng)影像學隨訪2年以上，最終在手術切除標本和隨訪中未發(fā)現(xiàn)惡性病變，低估率為0%(0/388)。因此，對穿刺病理為良性導管內乳頭狀腫瘤的病變可采取定期觀察，避免手術切除。周潔瑩等[22]的研究表明，影像-病理特征一致的良性導管內乳頭狀腫瘤升級為惡性或高危病灶的比率為5.8%(8/137)，而影像-病理特征不一致的病變低估率為40%(10/25)，因此建議對于影像-病理不一致的良性導管內乳頭狀腫瘤，應予以再次穿刺活檢或外科手術切除；對于影像-病理一致的良性病變，可以臨床密切隨訪。

4 US-CNB對高風險病變的診斷價值

非典型小葉增生(atypical lobular hyperplasia，ALH)、小葉原位癌(lobular carcinoma in situ，LCIS)和非典型導管增生(atypical ductal hyperplasia，ADH)是與乳腺癌相關的高風險病變。由于鑒別非典型增生與低級別惡性病灶困難，此類病灶穿刺存在較高的低估率，目前手術切除為標準治療方法。針對非典型增生，哪些病灶可以免于手術治療是近期研究的熱點。

Sen等[23]報道447例穿刺病理為典型LCIS或ALH，術后22例為浸潤性癌或導管原位癌，低估率為4.9%(22/447)，LCIS和ALH的低估率分別為9.3%(10/108)和3.5%(12/339)。因此建議對穿刺為典型LCIS的病灶予以手術切除，影像學證實穿刺后無鈣化灶的ALH可免于手術，分別于穿刺后6、12、24個月評估病灶，若病變穩(wěn)定，可繼續(xù)嚴密監(jiān)測。多形性LCIS(pleomorphic lobular carcinoma in situ，PLCIS)及LCIS伴粉刺樣壞死具有更高的穿刺低估率，Wazir等[24]的系統(tǒng)回顧研究表明，非典型LCIS術后為浸潤性癌的比例高達40.5%(49/121)，術后為DICS的比例為15.7%(19/121)，因此，對此類病灶更應積極手術切除。

對于穿刺病理為ADH的病變，Mooney等[25]報道低估率為18.2%(35/192)，范照青等[26]報道為57.9%(22/38)。低估的非典型增生病灶，術后病理以原位癌居多[27]。因此，大多數(shù)專家建議對穿刺病理為ADH的病灶都進行切除[28]。但是，考慮到仍有多數(shù)病灶術后沒有升級為惡性，一些學者認為常規(guī)切除可能存在過度治療，試圖尋找具有某些特征的病變可以避免手術切除。Nguyen等[29]的研究表明，穿刺標本中含有2個或2個以上非典型增生的導管、顯著的細胞異型性、壞死的存在是ADH低估的危險因素。根據(jù)以上標準，不具以上特征的低風險ADH的低估率僅為3%。Menen等[30]進一步根據(jù)Nguyen制定的標準開展研究，175例病變中，符合低風險標準進而采取嚴密監(jiān)測的病變?yōu)?25例，不符合低風險標準進而手術切除的病變?yōu)?0例，中位隨訪時間3年，手術組乳腺癌發(fā)生率為12%(6/50)，嚴密監(jiān)測組為5.6%(7/125)，并且85%(11/13)的病變發(fā)生在原發(fā)灶的定位點之外。這些數(shù)據(jù)表明，對于符合低風險的ADH患者，采取嚴密監(jiān)測可能是一個安全的選擇。

5 US-CNB對惡性病變的診斷價值

CNB可以提供有關浸潤性癌的特征性信息，具有治療意義。這些特性包括腫瘤組織學類型和分級、ER、PR、HER-2狀態(tài)。Asogan等[31]報道穿刺與術后病理診斷在分子標記物方面的一致率，ER為96%(530/550)，PR為89%(488/548)，HER-2為97%(453/468)。陳圣等[32]報道穿刺與術后病理的一致率，ER為94.7%(178/188)，PR為93.6%(176/188)，HER-2為94.7%(178/188)。因此，CNB可準確地確定乳腺癌的ER、PR、HER-2狀態(tài)。

US-CNB的病理低估現(xiàn)象在穿刺病理為原位癌的人群較高。Brennan等[33]總結7350例穿刺病理為DCIS的病變，術后病理提示1736例為浸潤性癌，低估率為24%(1736/7350)。Shin等[34]報道DCIS的低估率為33.8%(27/80)，王富文等[35]報道低估率為27.0%(31/115)。因此，CNB不能可靠地明確原位癌是否伴有浸潤，當制定治療決策時，應考慮US-CNB穿刺為原位癌的病變存在較高的低估率。

6 真空輔助活檢可提高活檢準確性

真空輔助活檢(vacuum-assisted biopsy，VAB)可獲得更大量的組織標本，14G VAB可獲得40 mg組織，而普通14G CNB僅為17 mg[36]。大量研究表明VAB的假陰性結果低于CNB，在診斷ADH、DCIS時，VAB具有更高的敏感性和特異性[37]；但是，由于越來越多小于1 cm的病變被檢出，VAB后無腫瘤殘留的比例增高，盡管降低了穿刺的低估率，但影響進一步手術的定位及行乳腺癌保乳手術時病灶邊緣的確定[38]。因此，可考慮在活檢的同時植入定位夾，不僅可以為手術活檢做定位，同時也便于特定病灶的隨訪。

7 存在的問題

US-CNB是否會通過穿刺針道轉移尚無定論。雖然有組織學證據(jù)表明穿刺針道中有原發(fā)病灶的腫瘤細胞，但多數(shù)學者認為這些被動移位的細胞無法在新的環(huán)境增殖，然而Mathenge等[39]在動物模型中觀察到，與直接行腫瘤切除術的小鼠相比，CNB后將腫瘤完整切除的小鼠免疫細胞數(shù)量減少，循環(huán)腫瘤細胞水平上升，CNB組小鼠的肺轉移例數(shù)增加，說明CNB會引起腫瘤自身的改變。目前關于這一問題仍需進一步的研究。

8 小結

US-CNB是乳腺病變的重要的術前病理評估手段。為減少惡性病變漏診，強調進行影像-病理的一致性評價。對穿刺為良性的病變進行合理的隨訪，以明確病變的穩(wěn)定性，識別可能的低估病灶，避免延誤診斷。US-CNB對浸潤性乳腺癌可替代手術活檢，獲得關于重要分子標記物的信息。但對于穿刺病理為非典型增生等高風險病變及DCIS，其與術后病理一致率較低，臨床工作中應予以注意，建議積極手術切除活檢。