葉誠(chéng)，張輝，周文策，

（1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 普外二科，甘肅 蘭州 730000）

膽結(jié)石是消化系統(tǒng)常見(jiàn)病、多發(fā)病，在我國(guó)膽石病發(fā)病率為 3%～11%[1]。在美國(guó)，膽結(jié)石發(fā)病率約15%，其中10%～15%的患者同時(shí)伴有膽總管結(jié)石[2]。目前，內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ERCP）是治療膽總管結(jié)石的重要方式，但常存在術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)的問(wèn)題。膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)定義為ERCP取石術(shù)后6個(gè)月以上發(fā)現(xiàn)的結(jié)石[3]。目前關(guān)于膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究較多，然而不同的研究得出的結(jié)論并不一致。本文針對(duì)ERCP術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的相關(guān)因素作一系統(tǒng)綜述。

1 患者因素

1.1 地域、基因、遺傳因素

膽結(jié)石存在明顯的地域分布差異，以歐美國(guó)家為高[1]。已有研究證實(shí)ABCB4基因突變是膽結(jié)石復(fù)發(fā)的主要遺傳危險(xiǎn)因素[4]。ABCB4基因參與編碼肝膽磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)體多耐藥蛋白3（MDR3），MDR3損傷導(dǎo)致膽道磷脂酰膽堿水平降低，生成致石性膽汁[5]。ABCG5/8等位基因與膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)有關(guān)，其變異基因ABCG8-D19H是目前公認(rèn)的膽結(jié)石形成的遺傳危險(xiǎn)因素，可有效預(yù)測(cè)膽囊切除后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)[6]。

1.2 性別、年齡、生活習(xí)慣因素

一般情況下膽結(jié)石發(fā)病率女性比男性高，然而膽總管結(jié)石的男女比例為1:0.89[2]。且眾多研究[3,7-8]并未發(fā)現(xiàn)性別在影響膽管結(jié)石復(fù)發(fā)中的顯著作用。Keizman等[9]比較老年患者（≥80歲）與年輕患者（≤50歲）EST術(shù)后膽管結(jié)石的復(fù)發(fā)情況，發(fā)現(xiàn)年齡與結(jié)石復(fù)發(fā)存在相關(guān)性，老年患者膽管結(jié)石復(fù)發(fā)率（20%）較高，這與老年患者同時(shí)合并膽管擴(kuò)張、壺腹周圍十二指腸憩室（PAD）等因素有關(guān)。流行病學(xué)研究表明，膽結(jié)石形成與性別、年齡、脂質(zhì)代謝、肥胖、運(yùn)動(dòng)等因素有關(guān)[2]。血清膽固醇、體質(zhì)量指數(shù)高于正常與膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)有顯著相關(guān)性[10]，因此，控制體質(zhì)量和血清膽固醇對(duì)預(yù)防膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)具有重要意義。

1.3 患者合并其它疾病

溶血性貧血和甲狀腺功能減退是膽總管結(jié)石形成和復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，應(yīng)在術(shù)后隨訪的同時(shí)并積極治療原發(fā)病，密切關(guān)注患者的甲狀腺功能[11-12]。

2 解剖異常因素

2.1 膽管擴(kuò)張與狹窄

膽管擴(kuò)張?jiān)贓RCP術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)中具有重要作用。Ueno等[13]通過(guò)觀察169例膽總管結(jié)石患者ERCP術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)情況，發(fā)現(xiàn)合并膽管擴(kuò)張的患者結(jié)石復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，擴(kuò)張的膽管運(yùn)動(dòng)功能減弱，膽汁易于淤積，促進(jìn)結(jié)石形成。在對(duì)體外沖擊波治療困難膽管結(jié)石患者的隨訪中發(fā)現(xiàn)，膽管直徑擴(kuò)張是復(fù)發(fā)性結(jié)石形成的危險(xiǎn)因素[14]。Jeon等[15]探索老年患者膽管直徑恢復(fù)情況與膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)關(guān)系，發(fā)現(xiàn)非復(fù)發(fā)組膽管直徑恢復(fù)程度明顯大于復(fù)發(fā)組，膽管直徑恢復(fù)狀況與結(jié)石復(fù)發(fā)呈反比關(guān)系，可見(jiàn)，膽管擴(kuò)張是膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的高危因素。但目前膽管擴(kuò)張直徑與膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的關(guān)系尚無(wú)定論，Kim等[16]發(fā)現(xiàn)膽管直徑≥13 mm的患者更容易復(fù)發(fā)結(jié)石，而Nzenza等[17]認(rèn)為膽管直徑≥12 mm是膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。

膽管狹窄與膽管結(jié)石復(fù)發(fā)有顯著的相關(guān)性，Jakobs等[18]探索激光碎石術(shù)后膽管結(jié)石復(fù)發(fā)的相關(guān)因素，平均隨訪1.7年，80例患者中有11例（15.5%）復(fù)發(fā)膽管結(jié)石，膽管狹窄是膽管結(jié)石復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。膽管狹窄患者膽汁易于淤積、排泄不暢，導(dǎo)致膽管結(jié)石反復(fù)發(fā)作。

2.2 壺腹周圍憩室

十二指腸憩室是十二指腸局部向外膨出形成的袋狀突出，大多數(shù)十二指腸憩室位于十二指腸乳頭2 cm內(nèi)，稱為PAD。PAD是后天獲得性病變，在40歲以下的患者中很少見(jiàn)，但隨著年齡的增長(zhǎng)，PAD發(fā)生率增加，PAD在一般人群中的患病率約為20%[19]。PAD可機(jī)械壓迫末梢膽管，導(dǎo)致膽總管壓力增加，干擾膽汁的正常流動(dòng)，從而增加膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的可能性。另外，食物殘?jiān)跋阂诇粲赑AD，對(duì)十二指腸乳頭形成反復(fù)炎癥刺激，造成乳頭口狹窄。研究[8,20]顯示PAD的存在與ERCP術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)有關(guān)。筆者所在的ERCP中心研究發(fā)現(xiàn)PAD與膽總管結(jié)石的形成密切相關(guān)，尤其在膽囊切除術(shù)后，PAD可能是膽總管結(jié)石發(fā)生和復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素[21]。

PAD可能引起膽管擴(kuò)張，研究[22]表明，膽管直徑與PAD大小有關(guān)，膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)與PAD類型有關(guān)。Kim等[22]將PAD分為3種類型（I型：主乳頭位于憩室內(nèi)；II型：主乳頭位于憩室邊緣、III型：主乳頭位于憩室外），與II、III型PAD相比，I型PAD患者膽管結(jié)石復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高。也有報(bào)道[16]十二指腸大乳頭位于憩室內(nèi)或憩室邊緣的患者更容易復(fù)發(fā)膽管結(jié)石。

2.3 膽總管成角

正常膽總管近于直線走行，部分患者可因既往膽道手術(shù)史等原因?qū)е履懣偣苁艿綘坷?，致使膽總管彎曲成角。Yoo等[3]認(rèn)為膽總管成角（＜145°）與ERCP術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)有關(guān)。Zhang等[23]研究發(fā)現(xiàn)末梢膽管成角（＜135°）是ERCP術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，膽總管成角可導(dǎo)致膽汁淤滯，促進(jìn)結(jié)石形成和復(fù)發(fā)。

2.4 胃腸結(jié)構(gòu)改變

Li等[24]應(yīng)用ERCP治療畢II式術(shù)后膽總管結(jié)石患者，長(zhǎng)期隨訪（中位隨訪時(shí)間22.5個(gè)月）發(fā)現(xiàn)膽管結(jié)石復(fù)發(fā)率為12.2%（6/49），其中，女性及既往機(jī)械碎石史是膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，胃腸結(jié)構(gòu)改變是膽總管結(jié)石發(fā)生和復(fù)發(fā)的重要因素。迷走神經(jīng)損傷、胃切除范圍、胃腸重建方式和淋巴結(jié)清掃等與胃腸結(jié)構(gòu)改變后膽管結(jié)石高發(fā)有關(guān)[25]。

2.5 膽囊切除狀態(tài)

對(duì)于同時(shí)患有膽總管結(jié)石和膽囊結(jié)石的患者，經(jīng)ERCP清除膽總管結(jié)石后，應(yīng)盡早行腹腔鏡下膽囊切除術(shù)以預(yù)防膽囊炎、胰腺炎和膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)[26]。然而，在膽囊切除術(shù)后的患者中仍可觀察到膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)。Yoo等[3]回顧性研究發(fā)現(xiàn)，膽囊切除術(shù)后膽總管結(jié)石患者在ERCP治療后的結(jié)石復(fù)發(fā)率為18.5%（115/622），對(duì)于膽囊切除術(shù)后患者，膽汁淤滯在膽管內(nèi)易于形成結(jié)石。韓國(guó)的一項(xiàng)研究[27]發(fā)現(xiàn)，清除膽管結(jié)石后預(yù)防性行膽囊切除術(shù)似乎并不能降低膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)率。另外，幼年時(shí)行膽囊切除術(shù)可導(dǎo)致膽總管代償性擴(kuò)張，是膽總管結(jié)石形成的后天危險(xiǎn)因素[28]。

3 ERCP因素

ERCP現(xiàn)已成為治療膽總管結(jié)石的重要方式，常通過(guò)內(nèi)鏡下括約肌切開(kāi)（EST）、內(nèi)鏡下乳頭球囊擴(kuò)張（EPBD）、內(nèi)鏡下膽道支架置入及內(nèi)鏡下機(jī)械碎石（EML）治療膽總管結(jié)石。

3.1 EST與EPBD

對(duì)EST術(shù)后患者長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，EST是膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[29]，EST破壞了Oddi括約肌功能，導(dǎo)致十二指腸液反流入膽道，膽道環(huán)境的改變易于結(jié)石長(zhǎng)期復(fù)發(fā)。Kojima等[30]研究發(fā)現(xiàn)EPBD術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)率低于EST術(shù)后，EPBD術(shù)后可保留Oddi括約肌功能，改善遠(yuǎn)期預(yù)后，降低結(jié)石復(fù)發(fā)率。與單純EST相比，小切口EST聯(lián)合EPBD在治療膽總管結(jié)石成功率方面無(wú)明顯差異，但術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)率明顯降低，最小尺寸的十二指腸乳頭切口可以預(yù)防膽管結(jié)石復(fù)發(fā)[10]。但是，Kim等[31]的研究發(fā)現(xiàn) EST聯(lián)合內(nèi)鏡下乳頭大球囊擴(kuò)張術(shù)后膽總管結(jié)石的復(fù)發(fā)率與單純EST組相當(dāng)。

3.2 膽道支架

Kaneko等[32]回顧性分析78例膽總管結(jié)石患者進(jìn)行的107例內(nèi)鏡下膽道支架置入術(shù)，發(fā)現(xiàn)18%的患者在去除塑料支架時(shí)有支架-結(jié)石復(fù)合體（stent-stone complex，SSC）形成，多因素分析發(fā)現(xiàn)，塑料支架的長(zhǎng)期（≥301 d）放置和支架植入期間膽管擴(kuò)張是形成SSC的獨(dú)立因素，長(zhǎng)時(shí)間保留支架可誘導(dǎo)細(xì)菌增殖，為結(jié)石形成提供條件。

3.3 EML

對(duì)于ERCP難以清除的膽總管巨大結(jié)石 （＞1.5 cm），常需要進(jìn)行EML后取出。Konstantakis等[33]通過(guò)隨訪495例經(jīng)歷過(guò)ERCP治療的膽總管結(jié)石患者，發(fā)現(xiàn)67例（13.5%）患者膽總管結(jié)石復(fù)發(fā),其中22例（32.8%）患者復(fù)發(fā)2次，ERCP術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)與患者第1次ERCP取石時(shí)是否應(yīng)用EML、膽總管直徑、結(jié)石大小等相關(guān)。EML可能導(dǎo)致膽管殘留微小結(jié)石碎塊且無(wú)法通過(guò)膽道造影檢測(cè)到，這些微結(jié)石再次形成結(jié)石的核心，成為膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的隱患[7]。

3.4 十二指腸乳頭狹窄

Tanaka等[34]通過(guò)評(píng)估EST治療膽總管結(jié)石的療效，發(fā)現(xiàn)膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)率為12.3%，其中EST術(shù)后致乳頭口狹窄患者全部復(fù)發(fā)膽管結(jié)石，十二指腸乳頭口狹窄是膽管結(jié)石復(fù)發(fā)的潛在危險(xiǎn)因素。EST術(shù)后出現(xiàn)十二指腸乳頭口狹窄可能是由于括約肌切開(kāi)時(shí)凝血電流過(guò)大或者乳頭切開(kāi)不充分所致[35]。 狹窄的十二指腸乳頭導(dǎo)致膽汁排泄不暢，易于結(jié)石復(fù)發(fā)。

另外，ERCP術(shù)后患者出現(xiàn)多次膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的情況也很常見(jiàn)，在第1次結(jié)石復(fù)發(fā)后，出現(xiàn) 第2次復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此，建議術(shù)后常規(guī)隨訪[36]。膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)是ERCP術(shù)后的常見(jiàn)問(wèn)題，我們應(yīng)慎重考慮ERCP在患者中的不利作用[17]。

4 膽道感染因素

細(xì)菌學(xué)和形態(tài)學(xué)研究結(jié)果證實(shí)細(xì)菌感染與棕色色素結(jié)石的形成密切相關(guān)，掃描電子顯微鏡顯示84.2%的膽管結(jié)石中存在細(xì)菌[37]。細(xì)菌可產(chǎn)生β-葡萄糖醛酸酶導(dǎo)致膽紅素二葡糖苷酸的去結(jié)合，引起膽紅素鈣沉淀，有助于膽泥和結(jié)石形成[38]。HBV、HCV感染可導(dǎo)致肝細(xì)胞受損，膽汁分泌異常致理化性質(zhì)改變、膽汁淤積，同時(shí)膽管系統(tǒng)免疫損傷，引起膽管系統(tǒng)慢性炎癥改變[39-40]。另外，寄生蟲(chóng)感染可破壞膽管上皮，導(dǎo)致膽管慢性炎癥，促進(jìn)膽總管結(jié)石形成，華支睪吸蟲(chóng)、蛔蟲(chóng)和血吸蟲(chóng)感染與膽管結(jié)石的形成有關(guān)[41]。

5 小 結(jié)

ERCP術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)是多種相關(guān)因素影響下的共同結(jié)果。應(yīng)重視Oddi括約肌的保護(hù)，Oddi括約肌可維持正常的膽道壓力，既能控制胰液和膽汁的排泄，又能防止十二指腸液反流。EST術(shù)后，腸道菌群逆行進(jìn)入膽道，破壞了膽道菌群平衡，因此應(yīng)謹(jǐn)慎選擇EST。其次，積極隨訪、控制膽道感染、促進(jìn)膽汁排泄在降低ERCP術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)方面具有重要作用。

總結(jié)ERCP術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的相關(guān)危險(xiǎn)因素，將有助于臨床醫(yī)生在工作中對(duì)膽石病患者選擇合理的治療方案，最大化降低膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。