唐陳偉，童煥軍，湯朝暉

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院 普通外科，上海 200092）

肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是指位于肝內(nèi)二級及以上膽管上皮來源的惡性腫瘤[1]，也稱肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（intrahepatic cholangiocellular carcinoma，ICC），是僅次于肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的肝臟惡性腫瘤。ICC發(fā)病率近20年來在世界范圍內(nèi)呈顯著上升趨勢[2-3]。隨著外科技術(shù)的不斷改進(jìn)，ICC根治性切除率得到提高，但其術(shù)后長期生存率并沒有得到明顯改善，在大多數(shù)研究中ICC術(shù)后 5年生存率僅為25%～35%[3-5]。外科手術(shù)作為ICC最有效的治療方式，目前尚存在包括肝切除范圍、切緣距離、淋巴結(jié)清掃等諸多重要環(huán)節(jié)的爭議，且輔助治療尚無明確規(guī)范的治療方案。極差的預(yù)后與治療爭議提示著外科醫(yī)生對ICC的理解存在盲區(qū)，也提示著治療理念與模式需要改進(jìn)。研究[6-7]發(fā)現(xiàn)，ICC在致病因素、地域分布、臨床表現(xiàn)、生物學(xué)特征、細(xì)胞起源以及分化等方面存在較大異質(zhì)性。新的理念提示，惡性腫瘤是一個(gè)全身性系統(tǒng)性疾病，需要全身治療而不是單純的局部切除，需要序貫治療而不是一個(gè)階段性的治療。本文從ICC生物學(xué)特性及臨床特點(diǎn)的異質(zhì)性出發(fā)，結(jié)合ICC治療爭議和新的綜合治療理念，為ICC的個(gè)體化綜合治療提供新的思路與研究方向。

1 手術(shù)治療

1.1 肝切除術(shù)

根治性切除是目前得到廣泛認(rèn)可的ICC首選治療方式，包括腫瘤的完全切除，切緣陰性，同時(shí)能保留足夠肝組織（剩余至少兩個(gè)連續(xù)肝段，且具有充分血流灌注，靜脈回流和膽汁引流）。術(shù)前需要準(zhǔn)確評估其手術(shù)切除的安全性和有效性，在盡量達(dá)到R0切除的前提下，同時(shí)考慮殘余肝臟能否有效代償?shù)陌踩詥栴}。美國肝膽胰協(xié)會(huì)2015版ICC診治專家共識(shí)將遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、超出區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移如腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、雙側(cè)肝內(nèi)多發(fā)病灶或多中心病灶視為手術(shù)禁忌證[8]。肝切除的范圍與手術(shù)切緣尚無統(tǒng)一意見。具體切除范圍根據(jù)病灶位置、大小和器官侵犯情況而定。術(shù)中為了獲得根治性切除，可能傾向于切除更多的肝臟。但Zhang等[9]研究指出，大范圍肝切除對術(shù)后整體生存率并無獲益，卻會(huì)增加圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生。該研究進(jìn)一步指出，切緣寬度，而不是切除范圍，影響長期生存結(jié)果，如果能實(shí)現(xiàn)切緣寬度≥5 mm，應(yīng)提倡保留肝實(shí)質(zhì)的根治性切除。也有研究[10]指出，切緣＞10 mm可延長患者術(shù)后生存期，手術(shù)切緣寬度越小其復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)越高。目前已普遍認(rèn)識(shí)到R0切除對ICC根治的重要性， R0切除通常定義為完整切除大體可見腫瘤及切緣陰性，但各中心報(bào)道的R0切除率差異較大，可能的原因包括腫瘤分期、手術(shù)方式和手術(shù)水平，而R0本身定義也尚為完全統(tǒng)一[11-12]。中國抗癌協(xié)會(huì)ICC診治指南提出，R0切除腫瘤距切緣至少5～10 mm[13]。綜上，ICC肝切除術(shù)在肝切除范圍、切緣寬度以及R0準(zhǔn)確定義上均尚未完全統(tǒng)一，立足具體病例，根據(jù)ICC不同臨床病理類型選擇合適的切除范圍成為外科醫(yī)生首要考慮。

1.2 淋巴結(jié)清掃

ICC具有高度惡性的生物學(xué)行為，淋巴轉(zhuǎn)移發(fā)生早。據(jù)報(bào)道，ICC淋巴轉(zhuǎn)移率可達(dá)30%～65%[14-17]。 肝內(nèi)膽管癌的淋巴播散主要沿如下3條途徑[13]： ⑴ 通過肝十二指腸韌帶；⑵ 通過賁門旁、胃小彎及胃左動(dòng)脈；⑶ 通過隔下動(dòng)脈或直接從右肝到主動(dòng)脈旁的外側(cè)組。ICC是否常規(guī)行淋巴結(jié)清掃以及清掃范圍均存在較大爭議。較大宗病例研究[17-18]指出，肝門部淋巴結(jié)清掃對ICC患者并無明顯生存獲益，但其有助于獲得準(zhǔn)確的腫瘤分期，可為手術(shù)后或無法根治性切除的患者行輔助治療提供分期依據(jù)，建議常規(guī)行肝門淋巴結(jié)清掃術(shù)。而Miyata等[19]發(fā)現(xiàn)，無論肝門部淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移，清掃組和未清掃組在術(shù)后生存期和無復(fù)發(fā)生存期上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并建議臨床實(shí)踐中嚴(yán)格把控肝門部淋巴結(jié)清掃的指征，不建議常規(guī)執(zhí)行清掃。類似報(bào)道[20]指出在沒有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況下，ICC患者不會(huì)受益于淋巴結(jié)清掃術(shù)。然而，如已明確淋巴轉(zhuǎn)移的位置，系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除術(shù)可以改善ICC預(yù)后，建議嚴(yán)格選擇病例行淋巴結(jié)清掃。尚有報(bào)道[21]指出，以性別、年齡或腫瘤大小區(qū)分的特定亞組可從淋巴結(jié)清掃中獲益，如60歲以下的腫塊型ICC可從淋巴結(jié)清掃中獲益。國內(nèi)學(xué)者[22]回顧性研究分析190例ICC患者臨床病理資料，對比評估CT、MRI、PET-CT在ICC臨床分期中的價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PET-CT在檢測區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確率和靈敏度分別為86.7%和80.0%，檢測遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確率為98.42%，與CT、MRI相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PET-CT檢查彌補(bǔ)了CT和MRI檢查診斷ICC分期中區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的不足，有助于術(shù)前明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，決定術(shù)中是否行淋巴結(jié)清掃術(shù)。綜上，ICC患者能否從淋巴結(jié)清掃中獲益涉及淋巴結(jié)具體轉(zhuǎn)移部位、腫瘤類型、患者一般情況等因素，是否行淋巴結(jié)清掃需結(jié)合患者具體情況決定。

1.3 ICC異質(zhì)性與肝切除、淋巴結(jié)清掃

ICC在致病因素、地域分布、臨床表現(xiàn)、生物學(xué)特征等方面存在較大異質(zhì)性。近年來的研究[23]發(fā)現(xiàn)，ICC的細(xì)胞起源呈多元化，包括肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞、管周腺體細(xì)胞和肝干細(xì)胞等，同時(shí)其發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移等與糖代謝、脂代謝等多種代謝密切相關(guān)[24]，提示ICC的生物學(xué)特征、臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性可能與其多元化細(xì)胞起源、多種代謝機(jī)制及途徑密切相關(guān)[7]。筆者團(tuán)隊(duì)[25]曾研究報(bào)道的國內(nèi)首個(gè)ICC臨床異質(zhì)性及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多中心大樣本（1 321例）臨床研究，就ICC發(fā)病因素與腫瘤原發(fā)位置、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高危因素等得出重要結(jié)論。同時(shí)就ICC細(xì)胞起源總結(jié)了最新的實(shí)驗(yàn)證據(jù)和相關(guān)文獻(xiàn)，以提供ICC細(xì)胞起源的最新觀點(diǎn)，幫助建立ICC發(fā)生的分層模型，改進(jìn)ICC基于解剖學(xué)的分類標(biāo)準(zhǔn)[6]。

日本肝癌研究協(xié)會(huì)（LCSGJ）[26]將ICC分為3種大體類型：腫塊型（mass-forming type，MF）、管周浸潤型（periductal infiltrating type，PI）和管內(nèi)生長型（intraductal growth type，IG）。Shimada等[27]指出，MF+PI型ICC與黃疸、膽管侵犯、門靜脈侵犯、淋巴結(jié)侵犯及腫瘤切緣陽性密切相關(guān)，其復(fù)發(fā)率高于其他類型的ICC，預(yù)后更差。ICC的大體分型與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率相關(guān)（IG∶MF∶MF+PI∶PI=0∶16%∶50%∶66%）[28]。Suzuki等[29]研究發(fā)現(xiàn)，MF型和MF+PI型ICC的5年生存率分別為47%和0。

通過前期關(guān)于ICC細(xì)胞起源的基礎(chǔ)研究與ICC臨床特點(diǎn)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床研究，結(jié)合日本LCSGJ的大體病理分類（腫塊型、管周浸潤型、肝內(nèi)生長型），筆者認(rèn)為起源于肝細(xì)胞的ICC大體表現(xiàn)為MF型，其生物學(xué)特性與HCC類似；管周腺體細(xì)胞來源的ICC則表現(xiàn)為PI型，可沿門靜脈系統(tǒng)周圍的淋巴、神經(jīng)轉(zhuǎn)移，侵襲性較強(qiáng)，易造成早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及神經(jīng)侵犯，預(yù)后較差；起源于膽管上皮細(xì)胞的ICC表現(xiàn)為IG型，惡性程度低，沿管壁環(huán)形生長，惡性程度相對最低，預(yù)后較好；而MF+PI型ICC可能與肝前體細(xì)胞、肝干細(xì)胞起源有關(guān)，惡性轉(zhuǎn)化能力強(qiáng)，惡性程度最高。術(shù)前通過影像學(xué)檢查大多能夠明確ICC分型，而相應(yīng)的外科治療方式是否可根據(jù)分型進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整，如：MF型ICC治療策略參照原發(fā)性肝細(xì)胞癌，淋巴結(jié)不做常規(guī)清掃，如術(shù)前術(shù)中懷疑，則行淋巴結(jié)清掃；PI型和MF+PI型ICC的治療應(yīng)盡量在解剖性肝切除的基礎(chǔ)上，擴(kuò)大肝切除范圍，保證切緣陰性，同時(shí)行常規(guī)淋巴結(jié)清掃，術(shù)后輔助放化療改善預(yù)后；IG型ICC可行解剖性肝切除，需注意膽管切緣陰性和有無膽管癌栓。根據(jù)術(shù)前影像學(xué)檢查及術(shù)中探查情況確定是否行淋巴結(jié)清掃以及什么部位的淋巴結(jié)清掃。對于近肝門部ICC考慮開展胃小彎淋巴結(jié)清掃，對于左肝外周型ICC選擇性地開展胃底周圍淋巴結(jié)清掃，但對于術(shù)前影像學(xué)檢查提示有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移但無特殊部位或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的ICC，不建議擴(kuò)大清掃范圍[30]。基于ICC細(xì)胞起源及大體分型異質(zhì)性而提出的不同手術(shù)方法，符合疾病個(gè)體化治療的理念，結(jié)合癌癥綜合治療思想，是實(shí)現(xiàn)ICC個(gè)體化、規(guī)范化治療、改善ICC患者預(yù)后的一個(gè)可能的方向。

1.4 聯(lián)合肝外膽管和血管切除

對術(shù)中病理證實(shí)膽管切緣陽性的較晚期患者,需在肝切除基礎(chǔ)上聯(lián)合肝外膽管切除。如左右肝管匯合部膽管侵犯范圍較局限,可行受侵膽管匯合部切除，證實(shí)保留肝內(nèi)膽管切緣及肝外膽管切緣陰性后，行膽管兩切緣對端吻合[13]。既往通常將肝臟惡性腫瘤合并門靜脈、下腔靜脈等主要血管侵犯視為手術(shù)治療的禁忌證，隨著外科技術(shù)的發(fā)展，越來越多的學(xué)者認(rèn)為合并肝靜脈、門靜脈、下腔靜脈侵犯的肝臟惡性腫瘤可行手術(shù)切除、人造血管重建[31]。Miyata等[32]研究報(bào)道，合并肝中靜脈切除與否的兩組ICC根治患者，術(shù)后五年總體生存率和陰性切緣率之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)多中心大宗病例（1 087例）研究[33]報(bào)道指出，ICC根治術(shù)時(shí)聯(lián)合主要血管切除，并不會(huì)增加患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，其術(shù)后整體生存率和無復(fù)發(fā)生存率與單純解剖性肝切除組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為在ICC手術(shù)治療中實(shí)施下腔靜脈切除、門靜脈切除或兩者聯(lián)合切除是安全可行的。

1.5 復(fù)發(fā)ICC外科治療

文獻(xiàn)[34-35]報(bào)道ICC術(shù)后復(fù)發(fā)率可高達(dá)55%～70%，肝臟是最常見的復(fù)發(fā)部位。Ohira等[34]發(fā)現(xiàn)再次行手術(shù)治療的復(fù)發(fā)ICC患者中位生存期 （36.7個(gè)月）顯著高于未再行手術(shù)治療者（13.1個(gè)月），并指出再次手術(shù)、腫塊型腫瘤、無膽管侵犯是復(fù)發(fā)型ICC患者的有利預(yù)后因素，建議對局部復(fù)發(fā)的ICC患者行手術(shù)治療。Si等[36]回顧性分析了72例ICC復(fù)發(fā)并再次獲得R0切除的患者資料，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的ICC患者經(jīng)再次手術(shù)后的1、2、3年術(shù)后生存率分別為82.9%、53.0%、35.3%，認(rèn)為再次肝切除術(shù)對于部分復(fù)發(fā)ICC可獲得較好的生存預(yù)后，而多復(fù)發(fā)灶、1年內(nèi)復(fù)發(fā)、復(fù)發(fā)病灶直徑＞3 cm和肝硬化是影響再次手術(shù)預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Bartsch等[37]亦指出，與接受化療、經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞、選擇性內(nèi)部放療、射頻消融或支持治療的復(fù)發(fā)ICC患者相比，接受再次手術(shù)的患者有更長的總體生存時(shí)間（P＜0.001）。

1.6 其他外科治療

目前多認(rèn)為ICC患者肝移植效果治療效果差，有限的資料表明，移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間短、生存率低，甚至將ICC作為肝移植的禁忌證[38]。但Fu等[39]研究了11例ICC患者行肝移植術(shù)的術(shù)后生存資料，發(fā)現(xiàn)患者術(shù)后4年無復(fù)發(fā)生存率可達(dá)51.9%，整體生存率為50.5%，認(rèn)為對于部分不可切除的ICC患者可經(jīng)肝移植獲得較好的預(yù)后。ICC局部治療方法包括經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）、射頻消融（RAF）、放射性釔栓塞等。Boehm等[40]通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，在無法手術(shù)切除的ICC患者中，行肝動(dòng)脈灌注（hepatic arterial infusion，HAI）、放射性釔栓塞、TACE和藥物洗脫珠TACE的患者中位生存時(shí)間分別為22.8、13.9、12.4個(gè)月和12.3個(gè)月。

2 輔助治療

2.1 輔助放化療

ICC輔助性化療的主要適應(yīng)證為術(shù)后存在殘余腫瘤或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者[41]，可使用的化療藥物包括吉西他濱、鉑類、卡培他濱或氟尿嘧啶類等抗腫瘤藥。ICC的全身化療一般參考晚期胰腺癌的方案，包括吉西他濱單藥，吉西他濱與卡培他濱聯(lián)合應(yīng)用，以及吉西他濱與鉑類似物(順鉑、奧沙利鉑和卡鉑)聯(lián)合應(yīng)用等。Valle等[42]針對晚期膽道腫瘤的臨床研究結(jié)果表明：吉西他濱和順鉑聯(lián)合應(yīng)用后的患者生存率優(yōu)于吉西他濱單藥。但I(xiàn)CC整體化療效果欠佳，獲益患者比例并不高，這與ICC高度異質(zhì)性不無關(guān)系，而關(guān)于不同類型的ICC化療反應(yīng)性的研究也相對較少。研究[43]研究報(bào)道，以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療可以提高管周浸潤型、腫塊型+管周浸潤型患者（8% vs.37%，P＜0.001）和有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移ICC患者的5年生存率。針對ICC術(shù)后輔助性放療的研究同樣較少。Jiang等[44]納入了90例行手術(shù)治療的ICC，放療組（24例）的中位生存時(shí)間是19.1個(gè)月，無放療組（66例）的中位生存時(shí)間是9.5個(gè)月，兩者之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.011）。Shroff等[45]進(jìn)行的一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)表明，與吉西他濱/順鉑治療進(jìn)展期膽管癌的歷史對照相比，吉西他濱/順鉑聯(lián)合白蛋白結(jié)合性紫杉醇（albumin-bound paclitaxel）治療延長了患者總體生存時(shí)間和無病生存時(shí)間。

2.2 靶向治療

隨著二代測序等分子檢測技術(shù)的完善，ICC突變基因和信號通路異質(zhì)性得以逐漸揭示[1,46]。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃的提出和癌癥基因組學(xué)的研究進(jìn)展，靶向治療有望實(shí)現(xiàn)真正意義上的根據(jù)ICC基因異質(zhì)性進(jìn)行的治療。目前已有靶向IDH基因、FGFR通路EGFR受體、RAS/RAF/MEK/MAPK通路等大量的分子靶向治療的臨床試驗(yàn)。Saha等[47]通過對17種膽管癌在內(nèi)的一大組癌細(xì)胞系的高通量藥物篩選的研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)沙替尼對于IDH突變的ICC效果顯著，達(dá)沙替尼處理后的IDH突變異體種植瘤表現(xiàn)出明顯的細(xì)胞凋亡和腫瘤消退。Loaiza-Bonilla等[48]報(bào)道了1例放化療低反應(yīng)性伴全身多發(fā)轉(zhuǎn)移的IV期ICC患者，基于其BRAF V600E突變陽性的特點(diǎn)，將其作為dual-BRAF和MEK抑制劑治療的候選者使用達(dá)帕菲尼聯(lián)合曲美替尼治療，結(jié)果展現(xiàn)出了良好的耐受性和反應(yīng)性，達(dá)到了持續(xù)的癥狀和影像學(xué)改善，成為首個(gè)依據(jù)個(gè)體化基因組信息成功治療ICC的案例。

2.3 免疫治療

尋找ICC突變基因中的免疫原性表位是檢查點(diǎn)抑制劑發(fā)揮作用的關(guān)鍵。Schumacher等[49]研究表明，20%的ICC存在IDH1（R132H）基因突變，含有適用于突變特異性疫苗接種的免疫原性表位，該突變區(qū)域的肽誘導(dǎo)CD4+免疫應(yīng)答反應(yīng)具有用于制備特異性IDH1（RI32H）基因疫苗的潛力。FDA于2017年批準(zhǔn)PD-1抑制劑Pembrolizumab（Keytruda）用于治療攜帶一種特定基因特征（高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性，MSI-H或錯(cuò)配修復(fù)缺陷，dMMR）的任何實(shí)體瘤，包括膽道惡性腫瘤。成功治療案例已見報(bào)道，Sui等[50]報(bào)道了2例IIIb期ICC（基因特點(diǎn)：dMMR陽性，MSS，腫瘤負(fù)荷為2.95～7.09個(gè)/Mb）患者，在化療結(jié)合PD-1阻斷后達(dá)到完全緩解。

2.4 新輔助治療

ICC新輔助治療臨床應(yīng)用較少，NCCN指南亦未無ICC患者術(shù)前行新輔助治療療相關(guān)問題的解釋。Le Roy等[51]研究發(fā)現(xiàn)，39例進(jìn)展期ICC在接受中位時(shí)間為6個(gè)周期的術(shù)前化療后行手術(shù)治療，其術(shù)后復(fù)發(fā)率、病死率和中位生存時(shí)間與112例單純早期手術(shù)者相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（24.1個(gè)月vs.25.7個(gè)月），認(rèn)為新輔助化療序貫手術(shù)治療的局部晚期ICC患者的短期和長期預(yù)后與單純早期手術(shù)切除的ICC患者相似，對局部進(jìn)展期ICC具有降期作用，可增加手術(shù)機(jī)會(huì)。Kato等[52]報(bào)道1例局部進(jìn)展期的ICC患者行新輔助放化療，使用吉西他濱聯(lián)合順鉑化療、聯(lián)合放療后，成功進(jìn)行左肝聯(lián)合尾狀葉切除。

2.5 結(jié)語

從ICC生物學(xué)異質(zhì)性出發(fā)，結(jié)合個(gè)體化基因特點(diǎn)和大體分型，采取相應(yīng)的手術(shù)方式和輔助治療方案是改善ICC患者預(yù)后的新思路，尤其是在二代測序等生物技術(shù)飛速發(fā)展的今天，與患者分子生物病理學(xué)、基因表達(dá)特征相匹配的個(gè)體化診斷和綜合治療將成為可能，但仍需要更多的基礎(chǔ)與臨床研究對ICC患者進(jìn)行分層或分子分型，區(qū)分化療獲益、靶向治療獲益或者免疫治療獲益的人群。