張娣 黃架旗 張初峰 管燕 郭其森

肺癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤，也是癌癥死亡的主要原因。據(jù)最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，肺癌發(fā)病率占癌癥總發(fā)病人數(shù)的11.6%，死亡率占癌癥總死亡人數(shù)的18.4%，嚴(yán)重威脅著人民的健康[1]。近年來(lái)，隨著檢測(cè)技術(shù)和治療水平不斷提高，晚期肺癌的治療取得重要突破，已由傳統(tǒng)化療時(shí)代發(fā)展到精準(zhǔn)分子靶向治療時(shí)代，繼而發(fā)展到免疫治療時(shí)代。目前，免疫治療成為研究的熱點(diǎn)，已經(jīng)成為晚期肺癌治療不可或缺的一部分，特別是PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用取得令人鼓舞的成果。本文就PD-1/PD-L1抑制劑在晚期肺癌治療中的研究進(jìn)展作一系統(tǒng)性綜述。

1 腫瘤免疫治療

免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別和清除新出現(xiàn)的“非已”成分，包括腫瘤細(xì)胞。發(fā)生基因突變的腫瘤細(xì)胞能否形成腫瘤取決于腫瘤細(xì)胞與免疫系統(tǒng)之間相互作用的結(jié)果[2]。腫瘤的免疫治療通過(guò)激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能或調(diào)節(jié)其免疫狀態(tài)以達(dá)到控制和殺滅腫瘤細(xì)胞的目的，其理論基礎(chǔ)是免疫監(jiān)視和免疫編輯。Chen等[3]認(rèn)為從腫瘤細(xì)胞釋放抗原開始至免疫系統(tǒng)殺死腫瘤細(xì)胞結(jié)束是一個(gè)循環(huán)過(guò)程，將其定義為癌癥-免疫周期，并分為七個(gè)步驟：腫瘤細(xì)胞表達(dá)和釋放腫瘤抗原；處理和呈遞腫瘤抗原；啟動(dòng)和激活T細(xì)胞；T細(xì)胞遷移至腫瘤部位；T細(xì)胞滲透至腫瘤部位；T細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞；T細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞。這些在癌癥-免疫周期中發(fā)揮作用的眾多因素也為免疫治療提供了廣泛的潛在治療靶點(diǎn)，其中作用于PD-1/PD-L1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要通過(guò)促進(jìn)最后一個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮抗腫瘤作用。

2 PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑

PD-1是CD28超家族成員的免疫抑制分子。PD-1主要表達(dá)于激活的CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、自然殺傷T細(xì)胞、B細(xì)胞和活化的單核細(xì)胞，由T細(xì)胞受體或B細(xì)胞受體信號(hào)通路誘導(dǎo)，并在腫瘤壞死因子刺激下增強(qiáng)[4]。其主要配體為PD-L1、PD-L2。其中，PD-L1廣泛表達(dá)于T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多個(gè)組織中，可在促炎性細(xì)胞因子激活下進(jìn)一步上調(diào)[5]。在機(jī)體正常情況下，PD-1/PD-L1通路發(fā)揮著重要的免疫調(diào)節(jié)作用。當(dāng)腫瘤細(xì)胞上高表達(dá)的PD-L1與T細(xì)胞上的受體PD-1結(jié)合時(shí)，可傳遞負(fù)性調(diào)控信號(hào)，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡或?qū)е旅庖邿o(wú)能，使腫瘤細(xì)胞得以逃避機(jī)體的免疫監(jiān)控和殺傷。同時(shí)，PD-1/PD-L1通路激活還可改變T細(xì)胞分化，使效應(yīng)T細(xì)胞（effector T cell, Teff）及記憶T細(xì)胞（memory T cells, Tm）分化受損，調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（Regulatory T cells, Treg）和衰竭T細(xì)胞（exhaustion T cells, Tex）分化上調(diào)，從而顯著地抑制T細(xì)胞免疫效應(yīng)。當(dāng)PD-1與PD-L1結(jié)合被阻斷時(shí)，負(fù)性調(diào)控信號(hào)亦被阻斷，T細(xì)胞可恢復(fù)其活性，重新獲得殺傷腫瘤細(xì)胞的能力[6]。

PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑不同于傳統(tǒng)腫瘤治療手段，而是利用機(jī)體自身的免疫系統(tǒng)發(fā)揮殺傷腫瘤的作用。目前已在多種實(shí)體腫瘤和血液系統(tǒng)惡性疾病中彰顯出卓越的療效，其最大優(yōu)勢(shì)是產(chǎn)生持久應(yīng)答、帶來(lái)長(zhǎng)期生存[7-11]。在肺癌領(lǐng)域中，針對(duì)PD1/PD-L1靶點(diǎn)的藥物主要有5種，包括抗PD-1單抗（Nivolumab、Pembrolizumab）、抗PD-L1單抗（Atezolizumab、Durvalumab、Avelumab）。隨著對(duì)腫瘤免疫機(jī)制的認(rèn)識(shí)不斷深入，PD-1/PD-L1抑制劑在挑戰(zhàn)與機(jī)遇中砥礪前行，多種免疫藥物的問(wèn)世及大型臨床研究數(shù)據(jù)的更新為肺癌的精準(zhǔn)化治療帶來(lái)更多的選擇和希望。

3 PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期NSCLC中的應(yīng)用

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）約占肺癌的80%-85%，大約有30%-40%患者就診時(shí)已進(jìn)入III期/IV期而失去手術(shù)機(jī)會(huì)。因此，在現(xiàn)有的治療方案基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高療效和延長(zhǎng)生存期一直是肺癌治療前進(jìn)的方向。

3.1 新輔助治療 超過(guò)三分之一的NSCLC患者在診斷時(shí)處于III期，對(duì)于這類患者需采用多模式治療方案。單獨(dú)手術(shù)切除或放療預(yù)后差；當(dāng)累及N2淋巴結(jié)，常伴有微轉(zhuǎn)移病灶，與單純的新輔助化療相比，新輔助放化療不能提高生存率[12]。在過(guò)去的20年里，IIIa期NSCLC的治療一直處于平臺(tái)期。

II期NADIM研究嘗試用化療聯(lián)合免疫新輔助治療IIIa期可切除NSCLC。研究選擇組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)IIIa期（N2、T4N0/N1）表皮生長(zhǎng)因子受體/酪氨酸激酶受體（epidermal growth factor receptor/anaplastic lymphoma kinase, EGFR/ALK）陰性的NSCLC患者，行3周期新輔助治療（Nivolumab聯(lián)合紫杉醇+卡鉑），第3周或4周進(jìn)行手術(shù)，于3周-8周后再進(jìn)行輔助治療（Nivolumab），隨訪得到較好的臨床緩解率（完全緩解為10%，部分緩解為60%，穩(wěn)定為30%，未觀察到疾病進(jìn)展），并觀察到了前所未有的高病理緩解率（主要病理緩解為95%)，這使新輔助化療聯(lián)合免疫成為IIIa期NSCLC具有前景的治療方法[13-16]。但是也存在一定的局限性，目前的結(jié)果僅限于對(duì)次要終點(diǎn)如客觀緩解率（objective response rate, ORR）和病理緩解率的初步分析，病理緩解能否轉(zhuǎn)化為生存獲益還有待于大樣本的臨床研究證實(shí)。

3.2 一線治療 根據(jù)美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南，驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性的晚期NSCLC，首選靶向治療；而驅(qū)動(dòng)基因突變陰性的患者，選用含鉑類的雙藥治療方案±維持治療。盡管化療可延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，但是單純化療療效達(dá)到瓶頸，ORR約15%-32%，中位總生存期（median overall survival,mOS）8.1個(gè)月-10.3個(gè)月。許多臨床試驗(yàn)相繼展開，旨在評(píng)估PD-1/PD-L1抑制劑在晚期NSCLC一線治療的臨床價(jià)值。

3.2.1 一線免疫單藥治療 CheckMate026研究旨在對(duì)比Nivolumab與含鉑化療一線治療PD-L1陽(yáng)性（TPS≥1%）IV期或復(fù)發(fā)性NSCLC的療效。結(jié)果顯示，Nivolumab在PD-L1陽(yáng)性（TPS≥5%）的患者中未能延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）和總生存期（overall survival, OS）（PFS：4.2個(gè)月vs5.9個(gè)月，HR=1.15，95%CI:0.91-1.45，P=0.25；OS：14.4個(gè)月vs13.2個(gè)月，HR=1.02，95%CI: 0.80-1.30）[17,18]。但是，探索性分析發(fā)現(xiàn)Nivolumab在高腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden, TMB）患者中改善了ORR（47%vs28%）和PFS（9.7個(gè)月vs5.8個(gè)月），這是首次在III期臨床研究中證實(shí)TMB對(duì)于免疫治療的預(yù)測(cè)價(jià)值[19]。

不同于Nivolumab，Pembrolizumab在晚期NSCLC一線治療中展示出臨床獲益。Ib期KEYNOTE001研究發(fā)現(xiàn)，Pembrolizumab在初治和經(jīng)治NSCLC患者中均觀察到抗腫瘤活性，安全性可控。對(duì)于PD-L1陽(yáng)性（TPS≥50%）初治的NSCLC，ORR和24個(gè)月OS分別達(dá)到58%和61%[20,21]?；谝陨辖Y(jié)果，KEYNOTE024研究將其用于一線治療PD-L1（TPS≥50%）、EGFR/ALK陰性的晚期NSCLC。結(jié)果證實(shí)，對(duì)比含鉑化療方案，Pembrolizumab將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了40%，明顯改善PFS（10.3個(gè)月vs6.0個(gè)月）和ORR（45%vs28%）。盡管化療組患者超過(guò)50%以上交叉接受Pembrolizumab治療，Pembrolizumab組的OS仍顯著改善（HR=0.60），且治療相關(guān)的不良事件（advent events, AEs)發(fā)生率明顯降低[22-24]。這使得Pembrolizumab于2016年獲批成為一線治療PD-L1高表達(dá)（TPS≥50%）、EGFR/ALK陰性的轉(zhuǎn)移性NSCLC的新標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)比發(fā)現(xiàn)，盡管試驗(yàn)設(shè)計(jì)類似，KEYNOTE024研究和CheckMate026研究存在許多不同：在活檢組織上，KEYNOTE024選用未經(jīng)放療的新鮮組織，CheckMate026選用石蠟包埋腫瘤組織或隨機(jī)前6個(gè)月以內(nèi)未經(jīng)過(guò)系統(tǒng)性治療的存檔標(biāo)本；在PD-L1檢測(cè)抗體及截?cái)嘀瞪?，KEYNOTE024選用Dak022C3、PD-L1強(qiáng)陽(yáng)性（TPS≥50%），CheckMate026選用28-8、PD-L1陽(yáng)性（TPS≥1%）。這些都可能是導(dǎo)致兩項(xiàng)研究結(jié)果截然不同的重要原因。在KEYNOTE024基礎(chǔ)上，KEYNOTE042研究在PD-L1（TPS≥1%）人群中進(jìn)一步探索。結(jié)果顯示，Pembrolizumab較化療顯著提高OS，PD-L1高表達(dá)者（TPS≥50%）療效更突出；盡管暴露時(shí)間更長(zhǎng)，Pembrolizumab治療相關(guān)的AEs發(fā)生率更低，其安全譜與既往研究一致[23,25]。

BIRCH研究在一線治療晚期NSCLC的數(shù)據(jù)結(jié)果也顯示出Atezolizumab具有良好的療效及安全性[26]。此外，Avelumab單藥用于一線治療PD-L1陽(yáng)性晚期NSCLC的JAVELIN Lung 100試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

3.2.2 一線免疫聯(lián)合化療 多項(xiàng)全球大型臨床試驗(yàn)相繼展開免疫聯(lián)合方案治療晚期NSCLC有效性及安全性的探索，以期進(jìn)一步擴(kuò)大受益人群。主要聯(lián)合治療策略包括免疫聯(lián)合化療、免疫雙藥聯(lián)合、免疫聯(lián)合靶向治療、免疫聯(lián)合放療等。其中，免疫聯(lián)合化療已取得重大突破。臨床前數(shù)據(jù)表明，免疫治療和化療間可能存在協(xié)同作用。首先，化療有很多方面的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)，包括降低免疫抑制性細(xì)胞的數(shù)量和活性；誘導(dǎo)免疫原性死亡；增加腫瘤抗原呈遞；激活和誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞成熟；增加效應(yīng)T細(xì)胞功能。其次，化療能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)。已有證據(jù)[27]證實(shí)，相比標(biāo)準(zhǔn)化療，一線使用PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療能提高晚期NSCLC患者的ORR和OS。

KEYNOTE021研究在未考慮PD-L1表達(dá)情況下，將Pembrolizumab與培美曲塞/卡鉑化療方案聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC。結(jié)果顯示，較單純化療組，聯(lián)合治療組ORR提高26%，PFS和OS顯著改善，同時(shí)還使疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低47%。這是目前為止免疫聯(lián)合化療隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的研究[28-30]。KEYNOTE189研究在其基礎(chǔ)上進(jìn)行深入探索發(fā)現(xiàn)，Pembrolizumab顯著提高EGFR/ALK陰性非鱗NSCLC的ORR（47.6%vs18.9%）、PFS（8.8個(gè)月vs4.9個(gè)月）和OS（NRvs11.3個(gè)月）。不論P(yáng)D-L1表達(dá)如何，均有獲益；PD-L1表達(dá)越高，獲益越大[31]。值得注意的是，Pembrolizumab聯(lián)合方案可輕微增加化療的AEs發(fā)生率，尤其是腎臟損害；但是生活質(zhì)量評(píng)分結(jié)果顯示，在AEs發(fā)生率較高的情況下聯(lián)合方案仍能獲得較高的生活質(zhì)量[32,33]。美國(guó)FDA已批準(zhǔn)Pembrolizumab聯(lián)合化療用于PD-L1（TPS≥50%）的轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC的一線治療[34]。而KEYNOTE407研究彰顯了免疫聯(lián)合化療在晚期鱗狀NSCLC的療效。與單用化療相比，Pembrolizumab聯(lián)合卡鉑/紫杉醇或白蛋白結(jié)合型紫杉醇顯著延長(zhǎng)OS及PFS（OS:HR=0.64, PFS: HR=0.56）。OS獲益見(jiàn)于不同的PD-L1表達(dá)亞組：TPS＜1%（HR=0.6）、TPS1-49%（HR=0.57）、TPS≥50%（HR=0.64）。在PD-L1高表達(dá)（TPS≥50%）亞組，PFS從4.2個(gè)月提高至8.0個(gè)月，進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了63%；次要終點(diǎn)ORR和持續(xù)緩解時(shí)間也顯著改善，絕大部分AEs發(fā)生率及嚴(yán)重程度相似[33,35]?；诖隧?xiàng)研究，Pembrolizumab聯(lián)合卡鉑/紫杉醇或白蛋白結(jié)合型紫杉醇成為一線治療轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC的新標(biāo)準(zhǔn)，且與PD-L1表達(dá)狀態(tài)無(wú)關(guān)。

IMpower131及IMpower132研究將Atezolizumab聯(lián)合化療方案分別用于鱗狀NSCLC、非鱗狀NSCLC的一線治療[36]。IMpower131研究分為A組（Atezolizumab聯(lián)合卡鉑/紫杉醇）、B組（Atezolizumab聯(lián)合卡鉑/白蛋白結(jié)合型紫杉醇）和C組（卡鉑/紫杉醇）三組進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示在意向治療（intent to treat, ITT）人群中，B組對(duì)照C組的PFS獲益可見(jiàn)于所有PD-L1表達(dá)人群，在高表達(dá)人群中獲益更為顯著。這無(wú)疑為免疫治療在晚期鱗狀NSCLC的應(yīng)用提供了更多的成功例證[37]。IMpower132研究則限定了EGFR/ALK陰性的IV期非鱗NSCLC患者，在Iヰ人群中，聯(lián)合組（Atezolizumab聯(lián)合卡鉑或順鉑/培美曲塞）中位無(wú)進(jìn)展生存期（median progression free survial, mPFS）和mOS均較化療組有所提高（mPFS：7.6個(gè)月vs5.2個(gè)月，HR=0.60；OS：18.1個(gè)月vs13.6個(gè)月）。探索性分析發(fā)現(xiàn)，ORR、mPFS在PD-L1高表達(dá)和陰性亞組差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在低表達(dá)組差異并不顯著，一些研究學(xué)者考慮這一現(xiàn)象與檢測(cè)方法有關(guān)[38]。

免疫聯(lián)合化療不僅在療效指標(biāo)上取勝，而且安全性可控可管理。這為免疫治療在更廣泛人群中的應(yīng)用提供了可能，更進(jìn)一步完善了晚期NSCLC個(gè)體化精準(zhǔn)治療的藍(lán)圖。

3.3 二線治療 既往治療失敗的晚期NSCLC患者應(yīng)用化療治療有效率僅為8%-9%左右，生存預(yù)后不理想。隨著對(duì)免疫治療的探索，目前已有多項(xiàng)臨床研究證實(shí)PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期NSCLC二線治療中的臨床價(jià)值[39-41]。與二線標(biāo)準(zhǔn)化療方案多西他賽相比，免疫治療對(duì)于鱗狀NSCLC及非鱗狀NSCLC都有明顯的優(yōu)勢(shì)，并且一旦患者應(yīng)用免疫治療有效，PFS能夠得到明顯的延長(zhǎng)。

III期臨床試驗(yàn)CheckMate017研究和CheckMate057研究將Nivolumab（3 mg/kg,q2w）與多西他賽（75 mg/kg,q3w）對(duì)比，分別用于治療晚期鱗狀及非鱗狀NSCLC患者。在CheckMate017研究中，對(duì)比多西他賽，Nivolumab治療鱗狀NSCLC的客觀緩解率ORR、mPFS和mOS均有所提高（ORR：20%vs9%；mPFS：2.3個(gè)月vs4.2個(gè)月，HR=0.62,95%CI：0.47-0.81；mOS：9.2個(gè)月vs6.0個(gè)月，HR=0.59，95%CI：0.44-0.79）[42]。在CheckMate057研究中，Nivolumab組ORR、mOS更優(yōu)（ORR：19%vs12%；mOS：12.2個(gè)月vs9.4個(gè)月，HR=0.73，95%CI：0.59-0.89）[43,44]。盡管mPFS無(wú)明顯差異（2.3個(gè)月vs4.2個(gè)月），1年P(guān)FS率卻顯著提高（19%vs8%）[45]。正是基于這兩項(xiàng)研究，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Nivolumab用于以鉑類為基礎(chǔ)化療方案的進(jìn)展晚期（轉(zhuǎn)移性）鱗狀及非鱗狀NSCLC的治療[43]。CheckMate078研究是第一個(gè)在東亞人群（主要是中國(guó)）顯示出PD-1/PDL1抑制劑二線治療晚期NSCLC具有顯著OS延長(zhǎng)的多中心、隨機(jī)III期研究，入組標(biāo)準(zhǔn)限定EGFR和ALK陰性患者，將組織病理學(xué)亞型（鱗狀及非鱗狀NSCLC）及PD-L1表達(dá)狀況（TPS≥1%vs＜1%或不可評(píng)估）作為分層因素。數(shù)據(jù)顯示，鱗狀NSCLC患者更能從Nivolumab二線治療中獲益（ORR：16.6%vs4.2%，mOS：12.0個(gè)月vs9.6個(gè)月，HR=0.68，95%CI：0.52-0.90）；PD-L1低表達(dá)或不可評(píng)估的患者獲益不顯著[46]?？傮w而言，CheckMate078與CheckMate017/057研究結(jié)果相一致，首次證實(shí)了Nivolumab在亞洲人群中良好的療效和安全性。2018年6月中國(guó)藥品監(jiān)督管理批準(zhǔn)Nivolumab應(yīng)用于EGFR和ALK陰性的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC二線治療。

KEYNOTE001研究和KEYNOTE010研究則將PD-L1陽(yáng)性（TPS≥1%）的晚期NSCLC患者納入目標(biāo)人群進(jìn)行探索。Ib期KEYNOTE001研究應(yīng)用Pembrolizumab（2 mg/kg,q3w或10 mg/kg,q2w）單藥治療取得長(zhǎng)期生存獲益，且未觀察到治療引起累積免疫相關(guān)性毒性或遲發(fā)性3級(jí)-5級(jí)毒性[47-49]。II期/III期KEYNOTE010研究將既往接受過(guò)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者按1:1:1隨機(jī)分組，分別予以Pembrolizumab（2 mg/kg）、Pembrolizumab（10 mg/kg）或多西他賽（75 mg/kg）治療。結(jié)果顯示，應(yīng)用Pembrolizumab治療PFS更優(yōu)（14.9個(gè)月vs17.3個(gè)月vs8.2個(gè)月），并確定了PD-L1陽(yáng)性（TPS≥50%）者為最佳獲益人群[50-53]。2014年，Pembrolizumab成功獲批應(yīng)用于PD-L1陽(yáng)性（TPS≥50%）晚期NSCLC的二線治療。

抗PD-L1抗體Atezolizumab相對(duì)多西他賽在ORR、OS和PFS上也表現(xiàn)出一定的優(yōu)勢(shì)。與抗PD-1抗體的作用機(jī)制不同，Atezolizumab除了阻斷PD-L1和PD-1的相互作用外，還可以激活被抑制的免疫細(xì)胞、清除腫瘤細(xì)胞。同時(shí)能抑制PD-L1和B7-1的相互作用，增強(qiáng)抗腫瘤免疫作用[54]。II期BIRCH研究分別納入142例初治和525例經(jīng)治晚期NSCLC患者。其中，在271例至少接受過(guò)一次含鉑方案治療的患者中，應(yīng)用Atezolizumab治療的ORR、6個(gè)月生存率和6個(gè)月PFS率分別為17%、76%和29%，而且PD-L1表達(dá)越高療效越好[26]。POPLAR研究分別予以既往治療失敗的NSCLC患者Atezolizumab（1,200 mg/kg）或多西他賽（75 mg/m2）治療，對(duì)比發(fā)現(xiàn)Atezolizumab以2.9個(gè)月的mOS領(lǐng)先多西他賽（12.6個(gè)月vs9.2個(gè)月，HR=0.73，95%CI：0.53-0.99）[55,56]。III期OAK臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了POPLAR研究。無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)狀態(tài)和組織學(xué)類型如何，Atezolizumab較多西他賽均有明顯生存獲益（OS：13.8個(gè)月vs9.6個(gè)月）[56]；進(jìn)一步亞組分析發(fā)現(xiàn)，PD-L1高表達(dá)者獲益最佳。在安全性方面，AEs的發(fā)生率較低[57-59]。Atezolizumab于2016年成為第一個(gè)獲批用于接受含鉑化療治療期間或治療后病情進(jìn)展以及接受靶向治療失敗的轉(zhuǎn)移性NSCLC的抗PD-L1單抗。

JAVELIN Lung 200研究將Avelumab與多西他賽進(jìn)行了對(duì)比。初期分析發(fā)現(xiàn)，在PD-L1陽(yáng)性（TPS≥1%）經(jīng)治晚期NSCLC患者中沒(méi)有達(dá)到主要研究終點(diǎn)，Avelumab對(duì)比多西他賽并沒(méi)有OS的改善（11.4個(gè)月vs10.3個(gè)月，HR=0.90）?？紤]后續(xù)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的高度使用可能影響了研究中多西他賽組的OS，使其比預(yù)期的更長(zhǎng)（8.1個(gè)月-9.6個(gè)月）。探索性分析發(fā)現(xiàn)，Avelumab在較高的PD-L1表達(dá)（TPS≥50%和≥80%）的患者中，表現(xiàn)出更強(qiáng)的臨床活性（HR=0.6和HR=0.59）。此外，在鱗狀NSCLC人群中OS有更長(zhǎng)的趨勢(shì)[60]。

總之，多種PD-1/PD-L1免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑已成為二線治療NSCLC的新標(biāo)準(zhǔn)，為晚期肺癌患者提供了更多的治療選擇。遺憾的是，盡管免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)使得總體生存狀況得到一定程度改善，但是有效率仍只有20%左右，明顯低于一線治療的效果。如何提高二線治療的療效有待進(jìn)一步研究。

3.4 同步放化療后鞏固治療 對(duì)于病灶不可切除的III期NSCLC，標(biāo)準(zhǔn)治療方案是鉑類為基礎(chǔ)的放化療，然而PFS約為8個(gè)月，5年生存率僅有15%-30%，探索更為有效的治療方案勢(shì)在必行。

PACIFIC是第一項(xiàng)評(píng)估免疫檢查點(diǎn)抑制劑用于局部晚期不可手術(shù)切除的NSCLC療效的研究。無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)狀態(tài)如何，將入組患者按2:1隨機(jī)分組，分別予以Durvalumab和安慰劑治療，旨在探討局部晚期NSCLC根治性同步放化療后鞏固Durvalumab的療效和安全性。結(jié)果證實(shí)，相較安慰劑，Durvalumab治療的主要研究終點(diǎn)PFS和mOS均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義及臨床意義的延長(zhǎng)（PFS：17.2個(gè)月vs5.6個(gè)月，HR=0.51；OS：NRvs28.7個(gè)月，HR=0.68）[61]；次要終點(diǎn)ORR及至死亡或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間也有所改善，且兩組安全性相似[16,62-65]。目前，Durvalumab已被推薦作為局部晚期NSCLC同步放化療后鞏固治療（2A類證據(jù)）。

4 PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑在SLCL的探索

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）是肺癌中惡性程度最高的病理類型，大多數(shù)患者診斷時(shí)即為廣泛期SCLC（extensive stage-small cell lung cancer, ES-SCLC）。20多年來(lái)，ES-SCLC的治療進(jìn)展甚微，一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案仍為鉑類（卡鉑或順鉑）聯(lián)合依托泊苷，盡管有效率約50%-70%，多數(shù)患者容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)和耐藥，mOS僅為9個(gè)月-11個(gè)月；二線治療僅有拓?fù)涮婵但@批，治療手段相對(duì)匱乏。面對(duì)SCLC患者總體生存預(yù)后不理想的現(xiàn)狀，各項(xiàng)研究陸續(xù)展開以嘗試應(yīng)用免疫治療突破SCLC治療困境[66]。

CheckMate032研究評(píng)估Nivolumab單藥或聯(lián)合Ipilimumab治療經(jīng)治復(fù)發(fā)性局限期或ES-SCLC獲得理想的生存獲益[67]。據(jù)此，Nivolumab獲批可單藥用于復(fù)發(fā)性SCLC三線治療[68,69]，同時(shí)Nivolumab也成為目前唯一在NSCLC和SCLC中均得到推薦的免疫藥物。然而，在接受含鉑化療方案后進(jìn)展的復(fù)發(fā)性SCLC患者中展開的CheckMate331研究未達(dá)到主要終點(diǎn)，與二線拓?fù)涮婵祷虬比岜刃腔煼桨赶啾龋琋ivolumab未能顯著延長(zhǎng)OS[70]?？紤]納入人群中PD-L1高表達(dá)患者不足可能是造成試驗(yàn)失敗的一個(gè)重要原因。

KEYNOTE028研究將Pembrolizumab單藥用于PD-L1（TPS≥1%）的二線SCLC患者顯示出良好的抗腫瘤潛力，其ORR達(dá)33.3%，1年P(guān)FS率為2.8%，1年生存率為37.7%，優(yōu)于既往二線化療方案[71-73]。KEYNOTE158研究則未考慮PD-L1表達(dá)狀況進(jìn)行評(píng)估Pembrolizumab治療多種晚期實(shí)體瘤。在SCLC人群中，結(jié)果顯示總體ORR為18.7%，PFS為2.0個(gè)月，OS為9.1個(gè)月；亞組分析顯示PD-L1陽(yáng)性患者有更好的生存獲益，也預(yù)示著PD-L1可作為Pembrolizumab治療SCLC的療效生物標(biāo)志物[74]。正在進(jìn)行中的Pembrolizumab聯(lián)合化療一線治療ES-SCLC的KEYNOTE-604研究結(jié)果值得期待。

IMpower133研究評(píng)估了Atezolizumab聯(lián)合卡鉑/依托泊苷一線治療ES-SCLC的療效和安全性，是首個(gè)顯示OS較當(dāng)前一線標(biāo)準(zhǔn)方案獲得顯著臨床意義改善的研究（OS:12.3個(gè)月vs10.3個(gè)月，HR=0.70）[75]。此外，中位PFS、中位持續(xù)緩解時(shí)間都有延長(zhǎng)且不良反應(yīng)可控。這些數(shù)據(jù)彰顯了免疫治療在ES-SCLC領(lǐng)域的重大突破，Atezolizuma聯(lián)合卡鉑/依托泊苷成為ES-SCLC一線治療新標(biāo)準(zhǔn)。

總體而言，PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療SCLC前景良好，但是免疫治療在SCLC領(lǐng)域的探索之路依然任重道遠(yuǎn)，尚需進(jìn)一步篩選優(yōu)勢(shì)人群及優(yōu)化治療方案評(píng)估其治療效果。

5 PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑的機(jī)遇與挑戰(zhàn)

5.1 免疫聯(lián)合化療 已有不少臨床研究獲得免疫聯(lián)合取勝的結(jié)果[76]。就免疫聯(lián)合化療而言，KEYNOTE021與KEYNOTE189研究顯示Pembrolizumab聯(lián)合培美曲塞/鉑類較單用化療顯著延長(zhǎng)非鱗NSCLC的PFS、OS，KEYNOTE-407研究顯示Pembrolizumab聯(lián)合卡鉑/紫杉醇或白蛋白結(jié)合型紫杉醇較單用化療顯著改善鱗狀NSCLC的PFS、OS。Pembrolizumab作為一線藥物聯(lián)合化療治療EGFR/ALK陰性的晚期NSCLC人群可全面降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，且不良反應(yīng)未見(jiàn)增加。進(jìn)一步探索發(fā)現(xiàn)，KEYNOTE189研究中，Pembrolizumab聯(lián)合培美曲塞/卡鉑與培美曲塞/順鉑兩種方案相比，療效均有增加，卡鉑和順鉑組無(wú)顯著差異。KEYNOTE407研究中將白蛋白紫杉醇/卡鉑與紫杉醇/卡鉑方案相比，結(jié)果顯示，兩組的ORR均明顯提高，OS顯著延長(zhǎng)，之間亦未見(jiàn)明顯差異。

免疫聯(lián)合治療蓬勃發(fā)展，然而，目前為止，相關(guān)療效對(duì)比研究主要集中在同類藥物之間的比較，而對(duì)于聯(lián)合不同化療方案之間是否具有療效差異，目前尚無(wú)研究結(jié)果證實(shí)。免疫聯(lián)合治療在化療方案選擇上，需要考慮以下方面：（1）不同化療方案本身具有療效差異。臨床工作中，不同病理類型肺癌首選化療方案并不一致，例如，鱗狀NSCLC常采用吉西他濱/鉑類，而對(duì)于非鱗NSCLC培美曲塞/卡鉑方案療效更佳[77]。聯(lián)用免疫治療之后，原有首選方案是否仍是最佳選擇，值得進(jìn)一步探究。（2）化療藥物對(duì)免疫功能的影響。不同化療藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的影響也略有不同，例如，培美曲塞能夠選擇性激活NK細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ[78]，紫衫烷類能夠降低Treg活性[79]。免疫治療的加入放大了免疫系統(tǒng)在腫瘤治療過(guò)程中的作用，難免牽一發(fā)而動(dòng)全身，因此在聯(lián)合方案選擇上，化療藥物對(duì)免疫功能的影響同樣需要考慮在內(nèi)。（3）化療藥物的骨髓抑制。多數(shù)化療藥物對(duì)患者骨髓功能具有抑制作用，部分藥物更是能夠引起嚴(yán)重骨髓抑制。嚴(yán)重骨髓抑制必然會(huì)對(duì)免疫治療療效產(chǎn)生負(fù)面影響，因此在方案選擇上需要選擇骨髓抑制作用較輕的藥物。（4）藥物配伍作用。部分化療藥物使用過(guò)程中需要與其他藥物配伍使用，對(duì)于易引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的藥物，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是常見(jiàn)預(yù)處理方式。這些包括激素在內(nèi)的配伍藥物同樣能夠?qū)C(jī)體免疫功能產(chǎn)生影響，因此是在化療方案選擇中另一不可忽視的因素。除此之外，免疫治療解除了免疫抑制，同時(shí)化療殺傷腫瘤細(xì)胞釋放大量腫瘤抗原，引發(fā)特異性免疫反應(yīng)。然而一旦免疫功能過(guò)度激活，難免會(huì)引起蝴蝶效應(yīng)，乃至引發(fā)免疫風(fēng)暴，需要臨床醫(yī)生警惕此類事件的發(fā)生。

5.2 免疫聯(lián)合其他治療 由于聯(lián)合治療的巨大潛力，越來(lái)越多的相關(guān)臨床研究結(jié)果帶來(lái)驚喜。例如，IMpower150將免疫聯(lián)合化療及抗血管生成治療用于晚期鱗狀NSCLC的一線治療。結(jié)果顯示在卡鉑/紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗中加入Atezoliumab顯著延長(zhǎng)了PFS，其獲益可見(jiàn)于所有人群（包括EGFR/ALK突變陽(yáng)性、Teff低表達(dá)、PD-L1陰性和肝轉(zhuǎn)移患者），且安全可耐受[80]。然而，也有一些免疫聯(lián)合靶向的研究出現(xiàn)了療效不增、毒性加大的表現(xiàn)。例如，Ib期WP29158研究應(yīng)用Atezolizumab聯(lián)合Erlotinib一線治療EGFR突變NSCLC，安全性分析顯示50%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重AEs，與治療相關(guān)的3級(jí)/4級(jí)AEs占39%。TATTON和CAURAL研究已因間質(zhì)性肺毒性發(fā)生率過(guò)高終止研究[81]。

因此，聯(lián)合治療的方案選擇、最佳聯(lián)合治療策略、聯(lián)合治療的應(yīng)用時(shí)機(jī)和最佳劑量尚需深入研究。

5.3 生物標(biāo)志物探索 探索行之有效的療效預(yù)測(cè)手段篩選潛在獲益人群，是免疫治療中的關(guān)鍵步驟。然而，現(xiàn)有的生物標(biāo)志物雖價(jià)值頗豐但不完美[82]。

目前，PD-L1檢測(cè)已經(jīng)寫入NCCN-NSCLC指南，其表達(dá)對(duì)療效預(yù)測(cè)具有一定指導(dǎo)意義[83]，但是不完全準(zhǔn)確[84,85]。PD-L1表達(dá)具有空間異質(zhì)性及時(shí)間異質(zhì)性，面臨的諸多挑戰(zhàn)主要體現(xiàn)在：（1）PD-L1表達(dá)與療效的相關(guān)性：既往研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，部分人群PD-L1表達(dá)陰性，仍可以從免疫治療中獲益，而部分PD-L1表達(dá)陽(yáng)性人群不能獲益或獲益不明顯，如CheckMate026試驗(yàn)中PD-L1（TPS≥50%）人群的PFS和OS仍無(wú)獲益。因此，尚需考慮是否所有患者均需要檢測(cè)PD-L1表達(dá)？對(duì)于PD-L1表達(dá)陰性人群，是否需要使用免疫抑制劑？（2）有效性的界定：主要包括截?cái)嘀档呐卸ǎ碢D-L1的表達(dá)強(qiáng)度，多少百分比為“陽(yáng)性”），從而進(jìn)一步探索最佳截?cái)嘀?。還包括表達(dá)PD-L1的細(xì)胞類型、部位、分布等。（3）檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的嚴(yán)格性：PD-L1表達(dá)情況何時(shí)檢測(cè)，何種手段檢測(cè)，尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。現(xiàn)有的檢測(cè)平臺(tái)和試劑各不相同，Nivolumab、Pembrolizumab和Avelumab分別采用Dako28-8、22C3和73-10，Atezolizumab和Durvalumab分別采用VENTANA SP142和SP263。為探索在抗PD-1/PD-L1治療檢測(cè)方法的可靠性，檢測(cè)平臺(tái)和抗體的一致性研究如藍(lán)印計(jì)劃（The Blueprint Project）、德國(guó)一致性研究（German Round Robin）、AZ比較研究（AZ Comparative Study）相繼展開。

此外，TMB也成為最具潛力的免疫治療生物標(biāo)志物之一[86]。Checkmate026研究探索性分析發(fā)現(xiàn)，高TMB者應(yīng)用Nivolumab治療PFS有臨床獲益；PD-L1表達(dá)（TPS≥50%）且高TMB患者PFS獲益最為明顯。KEYNOTE001研究結(jié)果提示，Pembrolizumab療效與TMB呈正相關(guān)，79%的高TMB患者具有持久臨床獲益。POPLAR/OAK研究顯示Atezolizumab療效與外周血TMB成正相關(guān)。然而，TMB作為免疫治療生物標(biāo)志物也具有一定局限性。如缺乏前瞻性研究證據(jù)；費(fèi)用昂貴，技術(shù)復(fù)雜，尚處于研究階段；組織TMB與外周血TMB是否具有一致性；截?cái)嘀等绾卧O(shè)定等。

鑒于免疫反應(yīng)的調(diào)控機(jī)制非常復(fù)雜，僅憑單一的生物標(biāo)志物似乎并不夠。因此，進(jìn)行療效預(yù)測(cè)因子的多因素分析、關(guān)鍵生物標(biāo)志物的聯(lián)合可能在未來(lái)的應(yīng)用中更加可行。

5.4 不良反應(yīng)的管理 免疫相關(guān)AEs（immune-related adverse events, irAEs）定義為通過(guò)靶向CTLA-4和PD-1及其配體PD-L1的免疫檢查點(diǎn)阻斷劑使用，產(chǎn)生了一系列因免疫細(xì)胞（尤其是T細(xì)胞）組織浸潤(rùn)而導(dǎo)致的獨(dú)特的毒性反應(yīng)。

免疫治療呈現(xiàn)出來(lái)的某些AEs或許類似于其它治療模式，但是相似的AEs可能有著不同機(jī)制，例如腹瀉和腸炎、皮疹和瘙癢等。irAEs的發(fā)生與炎癥反應(yīng)有關(guān)，特別是CD8+T細(xì)胞激活介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，其他類型的炎癥細(xì)胞（如Th17），也可能參與其中。既往研究指出，受損皮膚和內(nèi)臟的免疫組化顯示CD4+和CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，并且高度激活的效應(yīng)細(xì)胞與AEs發(fā)生有一定的相關(guān)性[5,87-89]。irAEs分為三類：（1）器官特異性AEs：結(jié)腸炎、肝炎、肺炎、甲低等；（2）一般性AEs：疲乏、腹瀉、皮疹等；（3）其他可能與系統(tǒng)性炎癥相關(guān)的AEs。大多數(shù)irAEs輕到中度，但也有嚴(yán)重或危及生命的現(xiàn)象發(fā)生，以神經(jīng)系統(tǒng)和心臟引起的致死率最高[90]。與傳統(tǒng)化療相比，irAEs出現(xiàn)延遲、持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，且毒性譜不同，以肺炎、甲減、關(guān)節(jié)痛等更常見(jiàn)[5,56,90-92]。研究發(fā)現(xiàn)，PD-1/PD-L1抑制劑相對(duì)化療，AEs整體發(fā)生率較低，與治療相關(guān)的3級(jí)/4級(jí)AEs占7%-13%，安全性較高[44,53,56]。而聯(lián)合治療后AEs發(fā)生率有所升高，但可耐受[32,33]。目前免疫治療的毒性管理指南和共識(shí)已陸續(xù)發(fā)布，大多數(shù)irAEs可以通過(guò)暫停給藥加或不加皮質(zhì)類固醇激素得以控制，且可以逆轉(zhuǎn)[93,94]。

總之，irAEs發(fā)病隱匿，缺乏特異性，毒性譜廣，需要臨床醫(yī)生從預(yù)防、評(píng)估、檢查、治療、檢測(cè)五大環(huán)節(jié)加強(qiáng)irAEs的管理，從而有效控制病情。

5.5 驅(qū)動(dòng)基因突變?nèi)巳?CheckMate057、KEYNOTE010和OAK試驗(yàn)亞組分析分別顯示EGFR突變患者并未能從Nivolumab、Pembrolizumab和Atezolizumab二線治療中獲益。既往meta分析也發(fā)現(xiàn)EGFR突變可能是免疫治療的負(fù)向指標(biāo)[95]。目前，對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因突變的NSCLC能否使用免疫治療尚有爭(zhēng)議。對(duì)于EGFR敏感突變率較高的中國(guó)肺癌患者，免疫治療是否可行？該如何使用？目前在研臨床研究的研究模式是否適合中國(guó)人群？EGFR-TKI耐藥后給予免疫治療能否獲益？這需要開展更多的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

6 結(jié)論

免疫治療的發(fā)展如火如荼，可喜可賀的臨床獲益為晚期肺癌患者帶來(lái)曙光。但是，受益人群比例較低且面臨著諸多挑戰(zhàn)。目前中國(guó)免疫治療基礎(chǔ)研究成果較多，尚缺乏轉(zhuǎn)化及臨床研究的投入，還需要展開大量的多中心大型試驗(yàn)。結(jié)合中國(guó)肺癌人群的特點(diǎn)及分布，篩選出潛在優(yōu)勢(shì)人群，探索低毒高效的最佳治療策略，并進(jìn)一步擴(kuò)大獲益人群。