崔曉霞 宋鵬 張力

目前世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤是肺癌，全球年新發(fā)肺癌患者約209.3萬人，死亡176.1萬人，而中國年肺癌新發(fā)及死亡人數(shù)則分別為約78.1萬和62.6萬[1]。中國癌癥死亡的首要元兇是肺癌[2-5]。小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）是一種起源于支氣管黏膜上皮的Kulchitsky細胞的異源性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，是肺癌中侵襲性最強的亞型，約占肺癌的15%-20%[6,7]。98%的SCLC歸因于吸煙，其特點是惡性程度高、侵襲性很高、病情進展快、早期出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移等[8,9]。

2015年，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）重新將肺部腫瘤的組織學進行了分類界定，將SCLC歸類為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[10]。SCLC的疾病分期一直沿襲1973年美國退伍軍人管理局肺癌研究組（Veterans Lung Study Group, VALG）提出的2分期系統(tǒng)，即局限期（limited-stage SCLC, LS-SCLC）和廣泛期（extensive-stage SCLC, ES-SCLC）[11]。在臨床實踐中，鑒于VALG法的實用性很強，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）指南建議SCLC分期采取美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer, AJCC）的國際惡性腫瘤標記符號（Tumor Node Metastasis,TNM）（第7版）分期方法與VALG法相結(jié)合[12,13]，即LS-SCLC是指可被單個放射野包括覆蓋的腫瘤組織，包括TNM分期的I期-III期（任意T、任意N、M0），除外多發(fā)肺結(jié)節(jié)的T3-4或腫瘤過大不能耐受放療的患者；ES-SCLC是指超出單個放射野范圍的任意腫瘤，TNM分期的IV期（任意T、任意N、M1a/b）和多發(fā)肺結(jié)節(jié)或腫瘤過大不能耐受放療的T3-4患者[14-16]。

2019年SEER數(shù)據(jù)庫公布了1973年-2010年肺癌5年的生存率，研究發(fā)現(xiàn)4種不同病理類型的肺癌的5年生存率都呈增加的趨勢，SCLC的改善卻甚微，僅為2.8%-7.2%[17]。2018年中國臨床腫瘤協(xié)會（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）制定的SCLC臨床指南推薦T1-2N0患者可考慮手術切除，術后N1-2患者接受輔助放療，術后輔助放療同步或序貫均可[18-20]。

幾乎2/3的SCLC確診時處于晚期，失去手術或根治的機會，化療依然是標準療法[21-23]。自1980年以來，依托泊苷聯(lián)合鉑類，結(jié)合胸部放療是SCLC的一線金標準治療方案[24-27]。雖然初期SCLC患者對放化療特別敏感，但是大部分患者會在2年內(nèi)復發(fā)或轉(zhuǎn)移而死亡[28-30]。目前臨床應用中二線化療方案為拓撲替康藥物治療[31-34]。2017年世界肺癌大會（World Conference on Lung Cancer, WCLC）報道了一項基于美國、歐洲、日本人群的ES-SCLC治療模式的真實世界臨床研究，94%的ES-SCLC一線治療選擇含鉑化療方案，順鉑+伊立替康方案在日本更為廣泛使用。平均19%的ES-SCLC接受了二線治療，在鉑類耐藥的患者中，二線依然接受含鉑化療方案的比例分別為：美國27%、歐洲11%、日本36%。即使順鉑敏感的患者，美國及歐洲二線治療方案中選拓撲替康的更為常見。此外，該真實世界研究提示當前SCLC的二線治療模式缺乏，療效差[35]。綜上，SCLC一線復發(fā)率高，二線方案有限且療效極差，三四線之后幾乎無公認的治療方案，因此改善SCLC的治療一直是臨床棘手的問題，亟待探索新的藥物。

目前已有研究顯示抗新生血管生成藥物、免疫治療等一定程度上提高了SCLC治療的療效[36]，并且有涌現(xiàn)出更多的關于SCLC診療方式的研究，從而開辟了SCLC治療的新領域，給患者帶來更多生存獲益。針對SCLC分子病理的靶向治療、抗新生血管生成藥物、免疫治療方面新的研究嶄露頭角，本文對SCLC新的診療方式進行綜述，以示讀者，為其臨床治療提供新的指導。

1 SCLC的分子生物學研究新進展

1.1 SCLC的分子生物學特征 SCLC與普通型肺癌相比，不僅在組織形態(tài)上具有明顯的異質(zhì)性，而且在腫瘤分子生物學行為以及對藥物治療的反應性上也存在著顯著差異。研究表明，SCLC存在極度的免疫抑制和多種免疫細胞浸潤，如CD45+T細胞、CD8+、CD4+、腫瘤相關的巨噬細胞（tumor associated macrophage,TAM）、IL-2、調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory T cell, Treg）等細胞，并且與其預后存在相關性，免疫逃逸和抑制在SCLC的發(fā)生和發(fā)展中扮演著重要作用[37-42]。Treg細胞可分泌抑制性細胞因子，包括IL-10、IL-35等，動物實驗證實清除腫瘤微環(huán)境中的Treg細胞可增強抗腫瘤免疫[39-41]。TAM有M1、M2兩種表型，分別發(fā)揮抗腫瘤和促腫瘤活性。肺癌動物實驗顯示TAM數(shù)量減少可導致腫瘤體積縮小[41]。2017美國癌癥研究協(xié)會年會（American Association for Cancer Research,AACR）的一項回顧性研究共納入了13,020例患者，包含6個瘤種、23項有關Nivolumab的臨床研究，顯示：SCLC患者的程序性死亡受體1（programmed death protein ligand 1, PD-L1）≥1%的患者占15.6%；腫瘤表面PD-L1表達約為SCLC的10%，且無預測作用；免疫細胞PD-L1表達更高，接近40%[43]。最新研究表明，SCLC與極高的突變率有關，普遍出現(xiàn)RASSF1（＞90%）、FHIT（80%）、TP53（75%-90%）、RB1（60%-90%）、RARB（72%）、FUS1（40%-60%）基因突變[44,45]。此外，還觀察到CDKN2A、SLIT2、EPHA7、PTEN、PIK3CA、EGFR、KRAS等基因突變[46]。其次，SCLC中MYC家族成員MYC-L1＞NMYC＞C-MYC的擴增普遍存在（15%-30%）[47]。另外SCLC還存在其他基因變異，如：FGFR1擴增（6%）、SOX2擴增（27%）、染色體修飾中的復發(fā)點突變（CREBBP、EP300、MLL）（10%-20%）、NOTCH家族基因失活突變（25%）和FMN2、NEZH2腫瘤獲得性耐藥的染色體重組相關調(diào)節(jié)因子[48,49]。

1.2 SCLC的NOTCH通路研究進展 跨膜受體蛋白NOTCH通路在胚胎發(fā)育中起核心作用，干細胞和祖細胞調(diào)節(jié)，即人類腫瘤中起作用，包括SCLC，不在成人健康組織中表達[50]。Notch失活突變可以誘導非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細胞或腫瘤前體細胞神經(jīng)內(nèi)分泌分化，繼發(fā)性SCLC起源假說表明Notch-ASCLl-RB-p53信號通路通過Notch失活突變驅(qū)動并維持SCLC表型[51]。Notch信號通路的活性在決定細胞命運（包括增殖、分化以及凋亡）過程中既可以抑制腫瘤也可以致癌。在肺發(fā)育過程中，Notch通路激活可抑制前體細胞向神經(jīng)內(nèi)分泌分化。在大部分SCLC中，Notch基因突變的功能喪失以及異位Notch激活表現(xiàn)出腫瘤抑制作用。最新研究發(fā)現(xiàn)[52]，10%-50%小鼠肺癌模型或人類腫瘤細胞發(fā)生Notch途徑內(nèi)源性激活導致發(fā)生神經(jīng)內(nèi)分泌向非神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)化，這種轉(zhuǎn)化由轉(zhuǎn)錄抑制因子Nrsf介導，抑制神經(jīng)內(nèi)分泌基因表達。非神經(jīng)內(nèi)分泌Notch激活SCLC細胞生長緩慢，但對化療不敏感并且向內(nèi)分泌腫瘤細胞提供營養(yǎng)支持，表現(xiàn)出致癌作用。更為關鍵的是，臨床前模型發(fā)現(xiàn)Notch可阻斷化療對腫瘤生長的抑制和復發(fā)延緩作用。研究發(fā)現(xiàn)，部分SCLC通過Notch信號通路激活生成獨特的微環(huán)境，Notch信號可以作為SCLC患者預計化療效果的生物標志物。非典型NOTCH配體誘導關鍵神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)錄因子ASCL1，ASCL1的表達與LSD1抑制劑對SCLC的敏感性相關，ASCL1高表達的SCLC移植瘤接受LSD1抑制劑能夠顯著抑制腫瘤生長，延長生存；ASCL1不表達的SCLC移植瘤接受LSD1抑制劑治療不能抑制腫瘤生存，不能改善生存[50-53]。LSD1抑制劑通過調(diào)節(jié)NOTCH-ASCL1軸，抑制劑SCLC的增殖和生長，ASCL1表達可能是LSD1抑制劑治療潛在的預測標志物[53]。組蛋白賴氨酸特異性去甲基化酶1（LSD1），協(xié)同組蛋白甲基化和乙酰化，控制靶基因轉(zhuǎn)錄，是多種發(fā)揮抑制功能的復合物的組成成分。高通量篩選發(fā)現(xiàn)LSD1抑制劑能抑制部分SCLC細胞系增殖，信號通路分析發(fā)現(xiàn)，LSD1抑制劑治療后對SCLC細胞系相關基因的影響主要集中在Notch信號和神經(jīng)分化相關的基因。在LSD1抑制劑敏感的SCLC細胞中，LSD1治療使NOTCH信號活化，基因表達上調(diào)，Notch信號的致癌基因ASCL1下調(diào)[53]。Delta-like ligand 3（DLL3）蛋白抗體是Notch信號的配體之一，是Notch信號的抑制因子，可直接影響Notch下游的靶基因ASCL1，DLL3過表達與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)生相關，SCLC的DLL3高表達占85%。在多數(shù)SCLC中ASCL1異常表達，促進DLL3表達，DLL3與Notch1受體結(jié)合，抑制Notch信號活化。HES1、HEY1抑制ASCL1表達，SCLC中Notch通路失活，靶基因HES1、HEY1的表達下調(diào)，對ASCL1抑制劑解除，促進SCLC的發(fā)生發(fā)展[50]。

1.3 SCLC的血管內(nèi)皮生長因子研究進展 血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）與其受體（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）結(jié)合后促進血管生成，為腫瘤細胞供氧，并促進免疫抑制環(huán)境形成[52]?？寡苌砂邢蛩幬锟梢种颇[瘤組織生長，但不能消除腫瘤細胞，因此其單藥不能發(fā)揮持久的抗瘤活性。研究發(fā)現(xiàn)VEGF/VEGFR通路與免疫系統(tǒng)存在相互促進的作用[54]，為兩者的聯(lián)合治療提供了理論基礎。VEGF家族由VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和VEGF-E以及它們的三個VEGF受體（VEGFR1-3）所組成，VEGF信號通路可使內(nèi)皮細胞的增殖、遷移和侵襲性增強，從而介導腫瘤的血管生成，SCLC患者的VEGF水平較高，且與腫瘤分期、疾病進展、化療耐藥以及不良預后有關[55]。

1.4 SCLC的DNA損傷修復通路研究進展 目前研究發(fā)現(xiàn)，SCLC的發(fā)生還與DNA損傷修復通路的部分基因異常表達有關，如聚二磷酸腺苷核糖多聚酶（PARP）、MGMT基因的沉默等。PARP家族與DNA損傷修復有關，通過其最重要的剪切修復作用（base excision repair, BER）或者包括HRR與NHEJ在內(nèi)的修復信號通路發(fā)揮作用[56]。SCLC的PARP高表達可能與耐藥和腫瘤細胞基因毒性應激抵抗相關[57]?；蚯贸蛩幬镆种芇ARP酶可以增強DNA損傷類化療藥物與粒子放療的細胞學毒性[58,59]，使得化療、粒子放療引起的細胞毒性得以鞏固，不易修復。

2 針對SCLC生物學特征治療的初步結(jié)果

2.1 Rova-T靶向治療 ROVA-T是抗DLL3蛋白抗體Rovalpituzumab與細胞毒素Tesirine的偶聯(lián)藥物鏈接細胞表面上的不典型NOTCH配體DLL3，并且傳導DNA損傷藥物雙重毒性[58]。免疫組織化學檢測顯示約80%的SCLC腫瘤組織和腫瘤細胞表面存在DLL3表達，因此DLL3可能是SCLC理想的治療靶點。ROVA-T是SCLC第一個靶向治療藥物，利用表達在腫瘤細胞表面的DLL3識別腫瘤細胞并將細胞毒性藥物輸送到腫瘤細胞內(nèi)，達到定向殺死腫瘤細胞的作用[59]。與傳統(tǒng)標準方案相比，Rova-T單藥在復發(fā)/難治性SCLC，二線和三線治療上取得了較好的療效，可以提高療效，延長患者總生存，毒副作用可管理。2018年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）報道的一項II期臨床試驗TRINITY研究（NCT02674568）共納入199例經(jīng)治患者，三線及之后接受ROVA-T 0.3 mg/kg，d1，每6周1次，共2次的治療。研究顯示DLL3高表達的晚期SCLC患者中位無進展生存期（progression-free survival, PFS）為4.1個月，總生存期（overall survival, OS）為6.7個月[60]。

2.2 PARP抑制劑 PARP通過抑制腫瘤細胞DNA損傷修復、促進腫瘤細胞發(fā)生凋亡，從而增強放療以及烷化劑和鉑類藥物化療的療效[61-63]。PARP抑制劑在SCLC的研究仍在探索階段，以1期/2期研究，聯(lián)合治療為主，涵蓋一線、二線和維持治療。奧拉帕尼（olaparib）是目前在研的一種口服的選擇性PARP抑制劑，主要針對PARP1/2靶點，可選擇性的抑制DNA的修復[64]。2018年ASCO報道的olaparib聯(lián)合替莫唑胺治療晚期SCLC的單臂I期/II期臨床試驗入組了30例之前接受過≥1種鉑類化療治療后進展的SCLC患者接受olaparib聯(lián)合替莫唑胺的梯度劑量治療。其結(jié)果顯示：I期/II期客觀緩解率（objective response rate,ORR）為41.4%。olaparib聯(lián)合替莫唑胺的II期研究的中位無進展生存期PFS為2.8個月，中位OS為7.3個月[65]。

Veliparib是目前在研的另一類口服PARP酶抑制劑，臨床前研究（細胞系和動物模型）顯示該藥物可增強含鉑雙藥化療療效。一項Veliparib聯(lián)合CE雙藥一線治療ES-SCLC的研究提示，Veliparib聯(lián)合CE雙藥一線治療ES-SCLC臨床獲益，聯(lián)合Veliparib增加了血液學毒性，但不影響化療藥物劑量[66]。目前，Veliparib在SCLC的研究集中在一線治療，主要研究方向是聯(lián)合化療，但是不管是初治SCLC還是復發(fā)SCLC與化療相比，均無PFS和OS 獲益。

2.3 血管靶向治療 我國自主原創(chuàng)新藥鹽酸安羅替尼作為新型多靶點小分子TKI藥物，主要作用于VEGFR、PDGFR、FGFR以及c-Kit等[67]。ALTER1202研究是一項安羅替尼對照安慰劑三線及三線以上治療SCLC的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心II期臨床試驗（ALTER1202,NCT03059797）[68]。該試驗納入120例患者，主要為ESSCLC患者，2:1隨機分為安羅替尼組（n=82）和安慰劑組（n=38）。結(jié)果顯示，25%的患者入組前就存在腦轉(zhuǎn)移，三線治療的比例為75%。與安慰劑對比，安羅替尼將主要終點PFS延長了3.4個月（4.1個月vs0.7個月），將疾病進展風險降低了81%（P＜0.000,1），疾病控制率從13%提高到71%，這可能與安羅替尼作用于多個靶點密不可分。該研究另一亮點是PFS的亞組分析中，所有亞組接受安羅替尼治療均有顯著獲益，尤其是對于腦轉(zhuǎn)移和三線治療的患者獲益更為顯著，腦轉(zhuǎn)移患者的PFS延長了3個月[3.8個月vs0.8個月，風險比（HR）為0.15，P=0.003]，三線治療的患者PFS延長了3.4個月（4.1個月vs0.7個月，HR為0.15，P＜0.001）。雖然安羅替尼與安慰劑比較，ORR沒有顯著差異（4.9%vs2.6%），但卻有很好的疾病控制率，DCR分別為71.6%和13.2%，P＜0.000,1。數(shù)據(jù)截止到2018年6月30日，OS尚未成熟（成熟度為44.5%），但就目前結(jié)果來看，安羅替尼組的OS顯著延長了2.4個月，死亡風險下降47%（P=0.021）。在ALTER1202研究中，安羅替尼與安慰劑的總體治療相關不良事件（adverse event, AE）發(fā)生率相似，分別為87.7%和74.4%，最常見的治療相關性AE為高血壓、厭食、乏力、手足綜合征、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone, TSH）升高、白細胞減少、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase,ALT）升高等。總體來看，該研究中安羅替尼的不良事件與其他瘤種的研究相似，未發(fā)生非預期不良事件，耐受性較好。雖然安羅替尼3級-5級AE發(fā)生率高于安慰劑（35.8%vs15.4%），但臨床易于管理。在安羅替尼組，有4例患者因AE劑量調(diào)整，6例因AE停藥，只有1例患者死亡可能與藥物有關。

基于以上研究結(jié)果，可以考慮在后續(xù)研究中進一步評估安羅替尼聯(lián)合化療在ES-SCLC二線治療的臨床療效。此外，安羅替尼與PD-1/PD-L1等免疫檢查點抑制劑聯(lián)合是否可以提升療效，需要進一步探索。

3 SCLC的免疫治療新進展

2012年SCLC開啟了免疫治療的篇章，試驗藥物逐漸豐富，臨床研究逐年增加，治療方式逐漸多樣，為SCLC的治療帶來了新希望[69]?？筆D-L1的單克隆抗體（抑制劑）可阻斷PD-L1與程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1, PD-1）、CD80的相互作用，從而恢復T細胞功能[70,71]。PD-L1表達是一種適應性反應，能幫助腫瘤逃避免疫系統(tǒng)的檢測和清除。PD-L1蛋白表達通常由適應性免疫反應相關的炎癥性信號（如IFNγ）誘導，并存在于腫瘤細胞和腫瘤浸潤性免疫細胞中。PD-L1與活化T細胞表面的PD-1結(jié)合后可向T細胞釋放抑制信號，從而阻止T細胞消滅目標腫瘤細胞，保護腫瘤不被免疫系統(tǒng)消除[72,73]。免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療存在協(xié)同作用可能增強抗腫瘤療效。

最新的研究KEYNOTE-028研究顯示單藥治療PD-L1陽性廣泛期SCLC，客觀緩解率33%，中位總生存時間9.7個月[74]。KEYNOTE-158研究顯示Pembrolizumab治療復發(fā)性SCLC的療效依賴于PD-L1表達[75]。

Nivolumab可以抑制激活T細胞表面PD-1的表達，增加效應T細胞數(shù)量從而增強抗腫瘤效應。CheckMate-032研究了鉑類化療后疾病進展的SCLC患者對Nivolumab的療效，110例鉑類化療后進展的患者接受了Nivolumab治療。12%的患者（n=13/109; 95%CI: 6.5-19.5）對治療有反應，未發(fā)現(xiàn)與PD-L1表達狀態(tài)相關；12例部分緩解（11%），1例完全緩解（0.9%）；DOR中位數(shù)為17.9個月（95%CI: 7.9-42.1；范圍：3.0個月-42.1個月）；10%的患者因不良反應而停用Nivolumab，25%的患者因不良反應停用一次；45%的患者出現(xiàn)嚴重不良反應[76,77]。Nivolumab+IpilimumabvsNivolumab單藥，ORR和OS更好?；谠撗芯拷Y(jié)果，NCCN指南推薦nivolumab±ipilimumab用于一線治療6個月內(nèi)復發(fā)的SCLC[7]。

IMpower133（Atezolizumab聯(lián)合順鉑/依托泊苷一線治療ES-SCLC的全球多中心隨機雙盲III期研究）旨在評估Atezolizumab作為SCLC一線治療聯(lián)合卡鉑和依托泊苷的有效性和安全性。該研究共納入403例未接受治療的ES-SCLC患者，1:1隨機接受Atezolizumab聯(lián)合卡鉑和依托泊苷或安慰劑聯(lián)合卡鉑和依托泊苷[78]。其結(jié)果顯示Atezolizumab組的中位OS為12.3個月（95%CI: 10.8-15.9），安慰劑組為10.3個月（P=0.006,9），死亡風險降低了30%。Atezolizumab組的中位PFS為5.2個月（95%CI: 4.4-5.6），而安慰劑組為4.3個月（95%CI: 4.2-4.5）（HR=0.77; 95%CI:0.62-0.96;P=0.017）。與安慰劑相比，Atezolizumab與較高的6個月PFS率（30.9%vs22.4%）相關，12個月PFS率（12.6%vs5.4%）增加1倍以上。兩組之間的ORR（分別為60.2%和64.4%）和中位反應持續(xù)時間（4.2個月vs3.9個月）沒有顯著差異[79]。IMpower133是近20年來第一項在ES-SCLC一線治療中顯示出總體生存改善的有臨床意義的研究。基于該研究，NCCN指南推薦免疫檢查點抑制劑用于SCLC的一線治療[7]。

SCLC免疫治療嶄露頭角，Nivolumab單藥已經(jīng)被批準用于復發(fā)性SCLC三線治療，Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab或Pembrolizumab單藥治療SCLC是目前得到NCCN指南推薦的二線治療方案，IMpower133研究是目前唯一SCLC一線治療得到陽性結(jié)果的III期研究，被NCCN指南推薦為一線治療方案[7]。免疫治療能夠突破SCLC治療的困境，需要對耐藥的機制、優(yōu)勢人群的篩選、聯(lián)合治療的最佳時機和模式以及新的靶點做更多的研究探索。

4 總結(jié)

綜上，SCLC是一種頑固不化、疾病特征不同于其他類型肺癌的腫瘤，惡性程度高，5年生存率低，其治療手段匱乏，預后不佳。目前研究證實，Rova-T靶向治療、PARP抑制劑、血管靶向治療、免疫治療等對于SCLC均有療效。但是，面對不同腫瘤負荷、不同生物學特征、不同免疫狀態(tài)的SCLC患者如何把這些不同的治療方法精準結(jié)合起來制定一個最合理的策略，使其發(fā)揮最佳治療效果，將短期療效轉(zhuǎn)變?yōu)殚L期療效，是一個巨大的挑戰(zhàn)，是未來SCLC發(fā)展方向的重中之重。

由于SCLC接受手術治療的患者非常少，基因檢測方面的研究也相對較少，具體的耐藥機理尚不清楚。對于發(fā)生化療耐藥的患者，是否可以通過再次活檢的方式從基因?qū)用鎭砻鞔_化療耐藥機理，還有待于進一步研究證實。真實世界臨床實踐亟待新藥物，免疫治療正在探索中，為SCLC帶來新的希望，并改變著臨床實踐，但在維持治療探索中道路曲折。新型靶向藥物或能為SCLC也帶來新希望，但需要篩選優(yōu)勢人群。今后的研究中，或許只有深入了解SCLC免疫機制和其相關的免疫微環(huán)境，才能將放化療、免疫治療、靶向治療等結(jié)合起來，從而開啟SCLC診療新篇章。