鄭應(yīng)麟(綜述) 楊治芳(審校)

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，江西 南昌 330000

DM患者中骨密度(bone mineral density，BMD)存在差異，且T2DM與骨折風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。其中的原因可能包括DM病程長、長期血糖控制不佳，以及由于低血糖導(dǎo)致的跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)量損害組合[2]。另一個(gè)可能在骨代謝和骨折風(fēng)險(xiǎn)中起關(guān)鍵作用的變量是用于治療T2DM的藥物治療，在歐洲的指南中[3]， T2DM被認(rèn)為是骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素，但沒有具體干預(yù)策略的指導(dǎo)。T2DM占所有DM病例的90%以上，是骨質(zhì)疏松癥和骨折的危險(xiǎn)因素。而藥物治療作為T2DM確診后首選的治療方案，在臨床應(yīng)用中應(yīng)重視其潛在的對(duì)骨代謝及骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響。

1 二甲雙胍與磺脲類

2012年在美國有有近1 180萬患者(占接受抗DM藥物治療所有患者中的62.7%)使用單一成分二甲雙胍治療，非胰島素降糖的患者中超過25%的使用磺脲類藥物[4]?；请孱愃幬锖投纂p胍對(duì)骨折的影響很難評(píng)估，因?yàn)檫@些藥物一般較少在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中進(jìn)行檢測。在ADOPT試驗(yàn)中報(bào)道了隨機(jī)分配的二甲雙胍治療與磺酰脲格列本脲之間的骨折風(fēng)險(xiǎn)比較[5],發(fā)現(xiàn)使用二甲雙胍或格列本脲作為一線治療者的骨折風(fēng)險(xiǎn)相似，2013年的一項(xiàng)納入9項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)和12項(xiàng)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的非實(shí)驗(yàn)研究的系統(tǒng)綜述得出結(jié)論認(rèn)為，使用磺脲類藥物導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的證據(jù)不足，但需要在老年人中進(jìn)行更高質(zhì)量的研究才能更準(zhǔn)確的明確這個(gè)問題[6]。Rajpathak SN等[7]報(bào)道磺脲類的使用與髖部骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但在其他研究中[8-9]，磺脲類藥物并未明顯增加DM患者骨折的風(fēng)險(xiǎn)。在部分觀察性研究中，二甲雙胍對(duì)于T2DM患者骨折風(fēng)險(xiǎn)的降低[8, 10]及無明顯關(guān)聯(lián)[11]均有報(bào)道，而在實(shí)驗(yàn)研究方面，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍在雌激素缺乏的條件下對(duì)骨量有保護(hù)作用[12]，有研究表明[13]，二甲雙胍可能通過AMPK / USF-1/SHP調(diào)控級(jí)聯(lián)在小鼠顱蓋細(xì)胞中通過Runx2的反式激活刺激成骨細(xì)胞分化。T2DM患者由于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone mesenchymal stem cells，MSC)分化的改變，導(dǎo)致了從骨生成的分化平衡向脂肪生成的轉(zhuǎn)變，從而導(dǎo)致BMD降低和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。Chen S C等[14]在多能干細(xì)胞C3H10T1 / 2MSCs中觀察到二甲雙胍的抗脂肪形成作用，其中二甲雙胍對(duì)Runx2和成脂轉(zhuǎn)錄因子PPARγ的活性進(jìn)行相互控制，導(dǎo)致抑制脂肪生成，而這些效應(yīng)似乎與AMPK激活無關(guān)，并且是通過抑制mTOR / p70S6K信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)。同樣，一些研究表明，二代磺酰脲類藥物格列美脲，可通過磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/Akt/eNOS通路[15]和增加去卵巢大鼠的骨形成[16]促進(jìn)高糖條件下的成骨細(xì)胞分化。實(shí)驗(yàn)證據(jù)可能與臨床觀察不同，正是基于這樣的研究結(jié)果，有待更大樣本及更縝密的臨床研究證實(shí)二甲雙胍及磺脲類對(duì)T2DM患者骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響。

2 噻唑烷二酮類

最早關(guān)于噻唑烷二酮類(Thiazolidinediones，TZDs)增加DM患者骨折風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)道來自ADOPT研究[5]，研究發(fā)現(xiàn)，在服用羅格列酮的女性DM患者中5年骨折累積發(fā)生率為15.1%(95%CI 11.2-19.1)。在一項(xiàng)包括22項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析中報(bào)道，使用TZD的女性患者中骨折風(fēng)險(xiǎn)大約增加一倍，但男性沒有明顯增加[17]，目前尚不清楚TZD對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)影響在性別上存在差異的原因。與骨折風(fēng)險(xiǎn)增加一致，TZD使用可導(dǎo)致更快的骨質(zhì)流失，Billington E O等[18]通過對(duì)TZD治療組和對(duì)照組48周的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行的薈萃分析報(bào)道，全髖BMD為減少1.0%，而腰椎BMD減少1.1%，同時(shí)TZD組在停藥后長達(dá)1年后與對(duì)照組之間的BMD百分比變化沒有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示TZD對(duì)BMD減少的影響在至少1年內(nèi)不會(huì)逆轉(zhuǎn)。Palermo A等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，TZD對(duì)骨骼的負(fù)面影響包括骨形成減少和骨吸收增加，TZD對(duì)骨形成的影響可能主要來自過氧化物酶體增殖物激活受體(Peroxisome proliferators-activated receptors，PPAR)。PPAR是一組作為轉(zhuǎn)錄因子的核受體蛋白，調(diào)節(jié)參與細(xì)胞分化、發(fā)育和代謝(碳水化合物，脂質(zhì)，蛋白質(zhì))和腫瘤發(fā)生的若干基因的表達(dá)，PPAR家族由三種亞型組成：PPARα，PPARβ/δ和PPARγ，PPARγ在骨髓間充質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞(Bone marrow mesenchymal cell progenitors，BMPCs)中存在表達(dá)，PPARγ的激活刺激脂肪形成并抑制成骨細(xì)胞生成，部分通過抑制Runx2功能，導(dǎo)致骨髓中成骨細(xì)胞庫的減少，而TZD主要通過激活PPARγ增強(qiáng)肝臟和外周胰島素敏感性來發(fā)揮其功能[20]。同時(shí)，Wan Y等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，羅格列酮配體激活PPAR-γ以受體依賴性方式加劇破骨細(xì)胞分化，從而增強(qiáng)使用者的骨吸收。

3 腸促胰素類藥物

基于腸降血糖素的藥物包括胰高血糖素樣肽-1(Glucagon-like peptide-1， GLP-1)受體激動(dòng)劑和二肽基肽酶-4(Dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制劑。在成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞中，均存在GLP-1受體的表達(dá)[22]，Pereira, M[23]的研究發(fā)現(xiàn)用GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽和利拉魯肽處理正常血糖的去卵巢小鼠，通過對(duì)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞活性的綜合作用，增加骨小梁，但不增加皮質(zhì)骨量。同時(shí)，體外研究也發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可以通過經(jīng)由GLP-1受體激活cAMP / PKA /β-連環(huán)蛋白和PI3K / Akt /GSK3β途徑直接保護(hù)成骨細(xì)胞MC3T3-E1免于血清剝奪誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[24]。GLP-1類似物阻止人BMPCs分化成脂肪細(xì)胞，從而降低PPARγ的表達(dá)[25]。但無論在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域還是臨床試驗(yàn)領(lǐng)域，關(guān)于GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)影響的證據(jù)較為有限。目前最大的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)薈萃分析僅包括14篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和總共38例骨折，但沒有證據(jù)表明這些藥物作為一個(gè)類別對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)有影響[26]。在最近的兩個(gè)大的觀察研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)前的GLP-1受體激動(dòng)劑的使用與骨折風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[27-28]。需要進(jìn)一步的研究來闡明GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響。目前沒有明確的DPP-4抑制劑治療對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)影響的證據(jù)[29, 30]，已公布的最大的薈萃分析納入62項(xiàng)DPP-4抑制劑治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其中有722例骨折，報(bào)告與對(duì)照組相比，使用DPP-4抑制劑的參與者骨折的相對(duì)危險(xiǎn)度為0.95(95%CI 0.83,1.10)[30]。在Barchetta I等[31]的研究中發(fā)現(xiàn)，接受DPP-4治療的患者的血清25(OH)D水平顯著升高(18.4±10.7 vs 14.9±8.6 ng/mL，P=0.004)，并且在對(duì)所有重大混雜因素進(jìn)行調(diào)整后這種差異仍然存在，而且維生素D水平與DPP-4抑制劑治療持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)。但在明確DPP-4抑制劑對(duì)骨質(zhì)疏松治療臨床藥理效應(yīng)前，需進(jìn)一步闡述其具體機(jī)制。

4 鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑

鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(Sodium-glucose cotransporter，SGLT2)允許腎臟近端小管中葡萄糖的重吸收，而對(duì)它們的抑制代表了在T2DM中新的治療選擇。SGLT2抑制劑的作用機(jī)制引起了人們對(duì)骨安全性的擔(dān)憂[32]，但目前只有少數(shù)研究關(guān)注SGLT2抑制劑與脆性骨折之間的關(guān)系。SGLT2可能通過增加腎臟磷酸鹽的重吸收導(dǎo)致甲狀旁腺激素(PTH)增加和骨吸收增加[33]，并增加骨細(xì)胞分泌FGF23[34]，而FGF-23的過表達(dá)不僅抑制成骨細(xì)胞分化，而且抑制基質(zhì)礦化[35]。在一項(xiàng)中度腎功能損害的研究中，達(dá)格列凈(10 mg)治療的患者中9.4%發(fā)生骨折，而安慰劑治療的患者未發(fā)現(xiàn)骨折[36]，與此同時(shí)，在另一項(xiàng)為期104周的卡格列凈雙盲隨機(jī)對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，與安慰劑對(duì)照，T2DM患者分別服用100 mg及300 mg卡格列凈全髖關(guān)節(jié)骨量減少分別增加1.2%和0.9%[37]，而另一項(xiàng)為期50周的達(dá)格列凈多中心雙盲安慰劑隨機(jī)對(duì)照研究顯示，前膠原蛋白1型N端前肽(P1NP)、I型膠原的C端交聯(lián)端肽(CTX)，BMD的基線水平?jīng)]有顯著變化，也沒有報(bào)道骨折[38]。因此，需要進(jìn)一步研究以確定SGLT2抑制劑類藥物的骨折效應(yīng)是否有差異。

5 胰島素

BMD的降低是1型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T1DM)的一個(gè)特征，相反，在發(fā)生胰島素抵抗和高胰島素血癥的T2DM患者中，BMD增加，這一觀察結(jié)果導(dǎo)致許多胰島素作為骨合成代謝劑的體內(nèi)和體外研究[39]。成骨細(xì)胞上存在胰島素受體，成骨細(xì)胞的增殖、分化和活性依賴于胰島素[40]，通過獨(dú)立于胰島素的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(Glucose transporter 1，GLUT1)發(fā)生的葡萄糖攝取是成骨細(xì)胞分化的最早決定因素，并且對(duì)于轉(zhuǎn)錄因子Runx2的活性是必需的[41]，成骨細(xì)胞依賴葡萄糖作為其主要能量來源[42- 43]，T2DM患者的骨重建率下降，部分原因可能是由于胰島素和葡萄糖遞送減少而導(dǎo)致能量不足。同時(shí)有報(bào)道顯示[44]，相較于其他組織而言，T2DM患者骨組織中胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factors,IGF-1)下降明顯，提示T2DM患者骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)增加，在相關(guān)臨床觀察中發(fā)現(xiàn)[45-46]，使用胰島素治療的T2DM的個(gè)體骨折的風(fēng)險(xiǎn)是增加的，但目前尚缺乏關(guān)于胰島素治療對(duì)T2DM患者骨折風(fēng)險(xiǎn)影響的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，使得難以得出骨折風(fēng)險(xiǎn)是否與胰島素治療或患者疾病狀態(tài)相關(guān)的結(jié)論。胰島素治療的患者平均疾病持續(xù)時(shí)間較長，微血管和大血管并發(fā)癥的患病率較高。同時(shí)，胰島素治療導(dǎo)致低血糖風(fēng)險(xiǎn)或跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加，所有這些都可能在T2DM患者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加中發(fā)揮作用。

6 小結(jié)

骨折風(fēng)險(xiǎn)增加是DM的后果之一，骨折預(yù)防是老年人DM臨床管理的重要目標(biāo)。BMD T評(píng)分和FRAX評(píng)分是骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)工具，對(duì)評(píng)估DM患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)也有用。然而，這兩種方法都傾向于低估DM患者骨質(zhì)疏松及骨折的風(fēng)險(xiǎn)。其他DM特異性危險(xiǎn)因素可以幫助識(shí)別高危人群，包括DM病程，并發(fā)癥的存在和血糖控制不佳等情況。大多數(shù)降糖藥物似乎對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)有中性影響，但對(duì)于骨折風(fēng)險(xiǎn)較高的個(gè)體應(yīng)避免使用TZDs。目前，SGLT2抑制劑在這些個(gè)體中的謹(jǐn)慎也是值得的，同時(shí)，胰島素治療的患者應(yīng)關(guān)注胰島素使用的伴隨因素所造成的骨代謝異常及骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。骨折預(yù)防指導(dǎo)原則的建立在老年人，特別是老年DM患者中尤為重要，包括在骨折風(fēng)險(xiǎn)高的個(gè)體中使用藥物治療的指導(dǎo)，就目前而言，需要進(jìn)一步的研究來確定DM骨折預(yù)防的最佳管理策略。