張意蘭，馮軍安，韓際奧

鄭州人民醫(yī)院（鄭州450000）

慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B，CHB）患者體內存在的腸源性內毒素血癥（Intestinal endotoxemia，IETM）可以導致調節(jié)性T淋巴細胞（Treg）與輔助性T淋巴細胞Th17比例失衡，但具體機制不明［1］。中醫(yī)學認為，慢性乙型肝炎多由濕熱疫毒引起，病機為瘀熱在里、從濕得之，本文對70例慢性乙型肝炎患者合并血漿內毒素陽性患者予以自擬祛毒退黃湯結腸滴注治療，持續(xù)6個月，評價其臨床效果，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

1 一般資料 選取2016年9月至2017年12月我院門診和住院收治的70例慢性乙型肝炎患者合并血漿內毒素陽性患者作為研究對象。選取來我院體檢的35名健康人士作為健康對照組（HC組）。將患者隨機分為對照組（CHB組）與研究組（給藥組），每組各35例，對照組中男20例、女15例，平均 （42.4±1.4）歲，病程2～11年；研究組中男21例、女14例，平均（43.5±1.2）歲，病程2～12年。兩組患者性別、年齡、病程等方面差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標準：符合均符合慢性乙型肝炎診斷標準（2010年版）的慢性乙型肝炎診斷標準［2］；年齡20～60歲且于半年內無抗HBV治療或免疫調節(jié)劑治療；簽署知情同意書。

排除標準：不符合納入標準；排除甲、丙、丁、戊型肝炎病毒感染；合并其它嚴重并發(fā)癥。

病例脫落及剔除標準：受試者依從性差、發(fā)生嚴重不良反應或對本藥過敏等不宜繼續(xù)接受試驗者。不能按照規(guī)定用藥或是不能堅持治療滿20d者；自行退出而不能完成本項研究者。

2 治療方法 對照組患者給予常規(guī)西藥治療，阿德福韋酯膠囊，10mg／次，1次／d；替比夫定，600mg／次，1次／d，兩者聯(lián)合治療6個月。研究組患者在對照組治療的基礎上加用自擬祛毒退黃湯進行治療，組方為：赤芍60g，枳實、薏苡仁、白術各15g，茯苓、瓜蔞、石葦各20g，金錢草30g，神曲、大黃、黃芩各10g等［3］。組方采用自動煎藥包裝，給藥方式為結腸滴注，3周為1個療程，連續(xù)治療8個療程。

3 評估方法［4］

3.2 肝功能評價及不良反應［5］：采用ELISA法檢測血清ALT、AST、TBIL。用藥結束后1個月（從給藥開始算）隨訪查肝功能情況。記錄兩組患者用藥期間出血傾向、惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應發(fā)生情況。

4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計學軟件處理，計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間均數(shù)比較采用t檢驗，計數(shù)資料以［例（%）］表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1 外周血Treg細胞、Th17細胞百分比及Treg／Th17比率 與健康對照組比較，CHB患者Treg細胞Th17細胞百分比及Treg／Th17比率均明顯升高（P＜0.05）。內毒素陽性組Treg細胞Th17細胞百分比及Treg／Th17比率均較研究組高（P＜0.05）。但 Th17細胞增高幅度不及Treg細胞，致使CHB內毒素陽性組Treg／Th17比率高于研究組（P＜0.05）。見表1。

表1 各組Treg細胞、Th17細胞百分比及Treg／Th17比率比較

表1 各組Treg細胞、Th17細胞百分比及Treg／Th17比率比較

注：與健康對照組比較，＊P＜0.05；與給藥組比較，△P＜0.05

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2 肝功能指標比較 治療后，兩組患者谷丙轉氨酶ALT值、總膽紅素TBIL值均明顯低于對照組，經(jīng)統(tǒng)計學處理，有顯著性差異 （P＜0.05）。谷草轉氨酶水平AST值則高于高于對照組水平，有顯著性差異（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組肝功能指標比較

表2 兩組肝功能指標比較

注：與對照組比較，＊P＜0.05

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3 兩組不良反應比較 治療期間對照組35例患者2例惡心、2例嘔吐、1例輕度腹瀉、1例重度，不良反應發(fā)生率為17.14%，研究組35例患者3例惡心、2例嘔吐、1例有出血傾向、1例重度腹瀉，不良反應發(fā)生率為20.00%，兩組患者不良反應發(fā)生率差異不具有統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者不良反應的比較［例（%）］

討 論

乙型肝炎感染呈世界流行，全球約有三分之一的人口曾感染過HBV，其中約4億人為慢性HBV感染者［6－7］。慢乙肝的發(fā)病主要存在于宿主免疫系統(tǒng)薄弱，尤其是細胞免疫反應。有研究［8］發(fā)現(xiàn)Treg與Th17皆由CD4＋T淋巴細胞分化而來，二者的分化途徑具有互逆性，而它們的免疫功能也是互反的調節(jié)作用。Treg具有免疫抑制作用，F(xiàn)oxp3是Treg的特異性免疫標志物，在調控其生長發(fā)育、分化、功能發(fā)揮上具有至關重要的作用。Th17在乙型肝炎發(fā)病過程中起著重要促炎作用并促進了HBV感染引起的肝損傷。因此在炎癥階段，Th17增加占優(yōu)勢，進而出現(xiàn)Th17／Treg值明顯增高［9］。Treg細胞與Th17細胞在慢性乙肝的病變過程中數(shù)量有變化，參與慢性乙型肝炎患者的病理改變，且伴隨疾病發(fā)生發(fā)展和治療動態(tài)變化，對慢性乙型肝炎患者的預后有關鍵的指示作用。

細菌和內毒素貯藏在人體腸道內。機體正常情況下，腸道內細菌及內毒素幾乎不透過腸黏膜，當患者被乙型肝炎病毒感染后，會導致腸道內毒性代謝產(chǎn)物遷移到組織外并入血。臨床稱之為腸源性內毒素血癥。研究表明，由于肝臟可攝取血液中80%～90%的內毒素，腸源性內毒素血癥（IETM）還會反向造成持續(xù)肝臟損傷。腸源性內毒素血癥發(fā)生率和肝炎發(fā)生率互為因果，高度相關［10］。

中醫(yī)理論上［11］通常認為慢性乙型病毒性肝病腸源性內毒素血癥是以脾失健運、濕熱毒瘀蘊結大腸為基本病機，以濕毒、瘀血、濕熱及脾虛為基本病因的學術觀點，因此我院的組方自擬祛毒退黃湯針對病因提出健脾調腸、化瘀解毒為阻斷慢性乙型病毒性肝病腸源性內毒素血癥的基本治療方法。大黃瀉熱清腸、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)；赤芍清熱涼血、散瘀；黃芩清熱燥濕解毒；薏苡仁佐藥助以健脾滲濕，使邪有去路，共奏健脾利濕、清熱利濕、解毒、涼血化瘀之效［12－13］。

本研究比較了CHB患者內毒素陽性組外周血Treg細胞、Th17細胞的百分比，發(fā)現(xiàn)內毒素陽性組患者外周血Treg細胞、Th17細胞百分比明顯高于健康對照組，可見腸源性內毒素血癥時可引起CHB患者外周血Treg細胞、Th17細胞的百分比升高；但Th17細胞增高幅度不及Treg細胞，Treg／Th17平衡向Treg細胞方向偏移。給于祛毒退黃湯結腸滴注給藥治療后，經(jīng)治療后，隨著肝臟炎癥損傷修復、炎性因子降低，表現(xiàn)為外周血Treg細胞、Th17細胞的百分比降低，較非治療組回落明顯，提示腸道內環(huán)境隨之改善，可減少腸源性內毒素的產(chǎn)生，說明祛毒退黃湯結腸滴注保留給藥可以有效阻斷腸源性內毒素入血，并能有效修復腸黏膜屏障。祛毒退黃湯結腸滴注可以給肝組織細胞的“二次保護”，肝功能的監(jiān)測指標谷丙轉氨酶（ALT）谷草轉氨酶（AST）和總膽紅素（TBIL）相對于對照組有明顯改善，修復炎癥損傷并促進肝臟合成功能恢復。臨床癥狀能夠得到明顯改善，才可表現(xiàn)為谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、總膽紅素及臨床癥狀的好轉。祛毒退黃湯在臨床應用中不良反應包括：嘔吐、惡心腹瀉等消化系統(tǒng)的不適，同時有輕微出血傾向，不良反應較少。