王艷民

河南省商丘市中醫(yī)院（商丘476000）

腦梗死是常見(jiàn)的腦血管疾病急癥之一，發(fā)病機(jī)制主要是大腦內(nèi)供血?jiǎng)用}血流循環(huán)障礙，腦組織缺血缺氧出現(xiàn)水腫，引起肢體功能或腦部功能障礙，具有起病急、病情進(jìn)展快，致殘、致死率高等特點(diǎn)［1－2］。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為腦梗死屬“中風(fēng)”，中風(fēng)是在正氣本虛的基礎(chǔ)上，由于風(fēng)、火、痰、瘀等致病因素的影響，導(dǎo)致氣血逆亂、腦絡(luò)失和而發(fā)病的，越來(lái)越多的證據(jù)及共識(shí)認(rèn)為，血瘀是中風(fēng)病關(guān)鍵致病因素及核心病機(jī)［3］。近代中醫(yī)在前人基礎(chǔ)上，總結(jié)出中風(fēng)乃以氣血、肝腎虧虛為根本，在風(fēng)火痰瘀等致病因素的作用下，導(dǎo)致氣血逆亂、腦絡(luò)失和、神機(jī)失用而發(fā)病［4］。目前有研究表明，免疫炎癥介質(zhì)在腦梗死的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中具有重要作用，血清前白蛋白（Prealbumin，PA）、單核細(xì)胞趨化蛋白－1（Monocyte chemoattractant protein－1，MCP－1）、基質(zhì)金屬蛋白酶－9（Matrix metalloproteinase－9，MMP－9）均是在這個(gè)過(guò)程中發(fā)揮重要作用的因子，這些因子的水平能夠作為評(píng)價(jià)腦梗死患者炎癥的參考指標(biāo)，對(duì)判斷患者病情嚴(yán)重程度、指導(dǎo)后續(xù)進(jìn)一步治療具有重要意義［5－7］。本研究通過(guò)開(kāi)竅活血湯對(duì)腦梗死患者進(jìn)行治療，觀察期PA、MCP－1及 MMP－9水平的變化，并報(bào)道如下。

資料與方法

1 一般資料 選取2014年1月到2017年2月本院收治的138例腦梗死患者，所有患者診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，并經(jīng) MRI或CT確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病程＞72h者；②合并有嚴(yán)重心、肺、肝等功能障礙者；③合并嚴(yán)重感染者；④對(duì)本研究藥物過(guò)敏者患者；⑤依從性差，不能配合研究者。本研究中所有患者及家屬均知情同意，并簽署知情同意書(shū)。入選患者采用信封卡片法隨機(jī)分為對(duì)照組（69例）與觀察組（69例）。其中觀察組男38例，女31例，年齡48～81歲，平均（61.0±6.5）歲，病程2～72h，平均（20.3±6.8）h，梗死部位：大腦51例，小腦4例，腦干14例；對(duì)照組男43例，女26例，年齡49～82歲，平均（62.4±6.1）歲，病程1～71h，平均（19.1±5.4）h，梗死部位：大腦54例，小腦5例，腦干10例。兩組患者在性別、年齡等一般資料方面差異比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。

2 治療方法 對(duì)照組患者入院后給予降低顱內(nèi)壓、抗血小板聚集等常規(guī)治療；根據(jù)患者病情采用對(duì)癥藥物穩(wěn)定斑塊調(diào)脂，適當(dāng)控制血糖、血壓等，維持水電解質(zhì)等平衡以及腦細(xì)胞保護(hù)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)等支持治療，并積極處理并發(fā)癥。連續(xù)治療4周。觀察組患者在對(duì)照組患者基礎(chǔ)上給予開(kāi)竅活血湯：當(dāng)歸15g，赤芍、川芎各12g，丹參20g，紅花、芒硝各5g，石菖蒲9g。加水500ml，煎至200ml，每次服用量為100ml，早晚各1次。連續(xù)治療4周。

3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［8］參考1995年全國(guó)腦血管病療效作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究生卒中量表（NIHSS）評(píng)分下降的程度作為療效判斷標(biāo)準(zhǔn)。痊愈：癥狀及體征恢復(fù)正常，NIHSS評(píng)分下降9l%～100%；顯著進(jìn)步：癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，NIHSS評(píng)分下降46%～90%；進(jìn)步：病情好轉(zhuǎn)但不明顯，NIHSS評(píng)分下降18%～45%；無(wú)變化：治療后病情無(wú)好轉(zhuǎn)或加重，NIHSS評(píng)分下降＜18%?？傆行剩剑ㄈ@著進(jìn)步＋進(jìn)步）／總例數(shù)。

4 觀察指標(biāo) 分別于治療前后清晨采集患者外周空腹靜脈血，離心后吸取血清，血清前白蛋白、MCP－1、MMP－9水平采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行檢測(cè)。

5 不良反應(yīng) 治療期間密切觀察兩組患者臨床癥狀、體征以及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，及時(shí)對(duì)癥處理。

6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 對(duì)收集的所有數(shù)據(jù)采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（ˉx±s）表示，使用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以［例（%）］表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組患者臨床有效率比較 對(duì)照組、觀察組患者臨床有效率分別為84.1%、68.1%，二者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝4.819，P＜0.05），見(jiàn)表1。

2 兩組患者治療前后血清前白蛋白、MCP－1、MMP－9變化情況 兩組患者治療前血清前白蛋白、MCP－1、MMP－9水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清前白蛋白水平均上升，且觀察組患者血清前白蛋白水平上升幅度大于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者血清 MCP－1、MMP－9水平均下降，且觀察組患者血清 MCP－1、MMP－9水平下降幅度優(yōu)于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表1 兩組患者臨床有效率比較［例（%）］

表2 兩組患者治療前后血清前白蛋白、MCP－1、MMP－9變化情況

表2 兩組患者治療前后血清前白蛋白、MCP－1、MMP－9變化情況

注：與同組治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，▲P＜0.05

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3 安全性分析 兩組患者在治療期間均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

討 論

腦血管疾?。–erebrovascular disease，CVD）是嚴(yán)重危害人類(lèi)生命與健康的主要疾病。腦梗死約占腦血管病的70%～80%，其引起的偏癱、失語(yǔ)、癡呆、吞咽困難等病損，嚴(yán)重影響患者的生活能力與生存質(zhì)量，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)，針對(duì)腦梗死病理機(jī)制及治療的研究成為本病防治的關(guān)鍵。腦梗死具有發(fā)病急、進(jìn)展快等特點(diǎn)，臨床上十分常見(jiàn)。目前大多采用的治療方式是擴(kuò)容、脫水、吸氧、控制感染、抗血小板以及溶栓等，達(dá)到血流再通，腦部缺血缺氧組織血供恢復(fù)的目的。中醫(yī)在該病的研究不斷深入，認(rèn)為腦梗死在中醫(yī)學(xué)屬“卒中”、“中風(fēng)”范疇，發(fā)病機(jī)理為“痰瘀閉阻清竅”、“腑氣不通”。張仲景《金匱要略·中風(fēng)歷節(jié)病脈證并治》亦指出，正氣虧虛則脈絡(luò)空虛，風(fēng)邪乘虛入中，致使經(jīng)脈阻滯而發(fā)為中風(fēng)。因此其治療應(yīng)以活血化瘀、醒腦開(kāi)竅為主［9］。本研究在常規(guī)西醫(yī)的療法基礎(chǔ)上加用開(kāi)竅活血湯，方中當(dāng)歸、赤芍、紅花、川芎在活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)方面具有良好的效果［10］。丹參、石菖蒲等理氣通腑、祛風(fēng)止痛。以上諸藥合用，使得熱邪得清，瘀血得化，壅滯得消，竅閉得開(kāi)，可顯著改善神經(jīng)細(xì)胞缺血缺氧狀態(tài)，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)。本研究結(jié)果表明，常規(guī)西醫(yī)治療方式基礎(chǔ)上加用開(kāi)竅活血湯能夠促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，顯著提高臨床有效率。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，炎癥反應(yīng)參與動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）的形成發(fā)展、斑塊破裂，誘導(dǎo)卒中的發(fā)生，并參與卒中后血管內(nèi)皮細(xì)胞與神經(jīng)元損傷以 及 缺 血 再 灌 注 （Ischemical reperfusion injury，IRI）損傷，在缺血性腦卒中（Ischemil stroke，IS）的病理機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。炎癥因子是介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵物質(zhì)。有學(xué)者［11］認(rèn)為血瘀證的病理因素主要包括微循環(huán)改變、炎癥損傷、代謝障礙及組織增生等幾個(gè)方面，其中炎癥損傷導(dǎo)致的滲出、變質(zhì)、增生在血瘀證的病理改變中有著重要的意義。中風(fēng)病核心病機(jī)為血瘀，通過(guò)活血化瘀的方法可以影響炎癥因子，調(diào)控炎癥反應(yīng)，從而起到減輕梗死后級(jí)聯(lián)損傷、促進(jìn)神經(jīng)恢復(fù)的作用。

血清前白蛋白是一種由4個(gè)亞基組成的四聚體，能夠準(zhǔn)確敏感的反應(yīng)體內(nèi)蛋白合成情況［12］，可作為評(píng)價(jià)機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況的指標(biāo)之一。最近研究表明，血清前白蛋白水平在惡性腫瘤、肝硬化或炎癥時(shí)下降，而炎癥反應(yīng)在腦梗死的發(fā)病過(guò)程中具有一定作用［3］。

單核細(xì)胞趨化蛋白－1（Monocyte chemoattractant protein 1，MCP－1）是由多種細(xì)胞分泌的一種蛋白，正常情況下，腦組織內(nèi)MCP－1含量很少；當(dāng)腦組織缺血缺氧，出現(xiàn)腦梗死時(shí)，MCP－1大量產(chǎn)生，并參與腦組織的損傷作用。MCP－1是具有趨化功能的炎性細(xì)胞因子，可趨化單核細(xì)胞，穿透血管內(nèi)皮，增加炎性細(xì)胞聚集作用［13］。隨著研究的深入，細(xì)胞外基質(zhì)損毀理論作為腦梗死發(fā)病機(jī)制之一得到廣泛的認(rèn)可。

基質(zhì) 金 屬 蛋 白 酶 （Matrix－metalloproteinases，MMPs）是存在于細(xì)胞外基質(zhì)中的一種蛋白酶，MMP－9又稱(chēng)明膠酶B，可由中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞合成，以無(wú)活性酶原的形式分泌，在體內(nèi)由纖溶酶等水解活化，作用底物包括IV型膠原、V型膠原、明膠及彈性蛋白等。給予抗MMP－9抗體可使梗死灶體積有效減?。?4］，在腦水腫形成以及繼發(fā)性腦出血的病理過(guò)程中，MMP－9過(guò)度表達(dá)并破壞腦血管基底膜是關(guān)鍵的環(huán)節(jié)之一。在卒中早期和促炎階段，MMP－9活性異常增高，中性粒細(xì)胞在 MMP－9協(xié)助下通過(guò)毛細(xì)血管基底膜（Base－mentmembrane，BM）浸潤(rùn)至腦組織。該學(xué)說(shuō)認(rèn)為毛細(xì)血管具有維護(hù)腦血管和血腦屏障完整性的作用，腦梗發(fā)生時(shí)，MMP－9為主的蛋白水解酶在病灶內(nèi)迅速釋放，細(xì)胞外基質(zhì)完整性被破壞，患者出現(xiàn)癥狀并加重［15］。以上研究表明，腦梗死患者體內(nèi)血清前白蛋白、MCP－1、MMP－9水平與病情進(jìn)展、預(yù)后密切相關(guān)。

近年研究顯示［16］，活血益氣中藥開(kāi)竅活血湯可通過(guò)下調(diào)缺血腦組織IL－1B和TNF－α蛋白及其mRNA表達(dá)、升高IL－10表達(dá)來(lái)調(diào)控炎癥因子的釋放，減輕腦梗死后炎癥反應(yīng)，從而起到腦保護(hù)作用。血清前白蛋白能夠減少微炎性反應(yīng)，MCP－1減少炎性細(xì)胞聚集，MMP－9減少細(xì)胞外基質(zhì)分解，三者可以保護(hù)血管內(nèi)皮功能穩(wěn)定，防治繼發(fā)損傷，調(diào)節(jié)平衡血管舒縮功能的作用。加用中藥開(kāi)竅活血湯治療后三者可發(fā)揮治療協(xié)同作用，從穩(wěn)定血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，減少炎性反應(yīng)物質(zhì)滲出及細(xì)胞外基質(zhì)降解等發(fā)揮疊加作用，臨床效果顯著。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，治療后，觀察組患者血清前白蛋白水平上升幅度大于對(duì)照組，血清MCP－1、MMP－9水平下降幅度優(yōu)于對(duì)照組。

綜上所述，開(kāi)竅活血湯治療腦梗死患者臨床療效好，具有顯著減輕患者血瘀程度并改善神經(jīng)功能的療效，其炎癥機(jī)制可能是通過(guò)上調(diào)IL－10表達(dá)，介導(dǎo)NF－kB通路調(diào)控抑制IL－1B、TNF－α表達(dá)，從而減輕腦缺血炎癥反應(yīng)損傷及細(xì)胞凋亡、促進(jìn)神經(jīng)恢復(fù)。能夠顯著升高血清前白蛋白水平并降低血清 MCP－1、MMP－9水平。