遲 旭，漆 沄，陳 娟，蔡華鋒，李衛(wèi)星，宋栓保

西安市胸科醫(yī)院內(nèi)3科(西安710100)

肝臟是多數(shù)藥物生化代謝的場所，也是藥物及其代謝產(chǎn)物損傷的主要靶器官。某些藥物本身及(或)代謝產(chǎn)物會對機(jī)體肝臟造成損傷，使部分患者機(jī)體內(nèi)氨基轉(zhuǎn)移酶發(fā)生無癥狀性升高，引發(fā)藥物性肝損傷(Drug induced liver injury，DILI)[1]。嚴(yán)重者可導(dǎo)致急性肝功能衰竭。歐美等發(fā)達(dá)國家，DILI引發(fā)急性肝功能衰竭發(fā)病率為7%～15%[2-3]；我國DILI引發(fā)急性肝功能衰竭發(fā)病率僅次于HEV和HBV所致肝功能衰竭，病死率超過50%[4-5]。研究顯示，有超過1100種藥物可引發(fā)DILI[6]。肺結(jié)核是世界性公共健康問題，其治療需3～5種藥物長期堅持治療，而各類抗結(jié)核藥物均存在不同程度肝臟毒性，聯(lián)合用藥更易引發(fā)DILI[7]?？菇Y(jié)核藥物性DILI發(fā)病率僅次于中藥，位居第2位[8]。我國抗結(jié)核治療誘發(fā)DILI發(fā)病率2%～40%[9-10]。抗結(jié)核治療性DILI甚至?xí)仁共糠只颊咧兄箍菇Y(jié)核治療，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。初次接受抗結(jié)核治療患者疾病對臨床用藥注意事項及副作用等相關(guān)知識了解不足，造成患者不合理用藥，不能正確判斷DILI發(fā)生及程度，從而影響預(yù)后及轉(zhuǎn)歸。因此，筆者對初次接受抗結(jié)核治療的DILI患者臨床調(diào)查分析，同時采用Logistic回歸分析法對誘發(fā)DILI的危險因素進(jìn)行了回顧性探究，以期為今后初次接受抗結(jié)核治療患者臨床用藥注意事項及DILI預(yù)防提供參考。

資料與方法

1 一般資料 選擇2015年3月至2018年3月初次入院接受診治的肺結(jié)核528例作為研究對象。入選者符合此研究納入標(biāo)準(zhǔn)：符合肺結(jié)核臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]，且經(jīng)影像學(xué)及實驗室檢查確診；初次接受診治，即未使用過抗結(jié)核類藥物或用藥時間<1個月；接受抗結(jié)核治療前肝功能正常；臨床資料完整；治療方案均為2HRZE+4HR；同時符合排除標(biāo)準(zhǔn)：肺結(jié)核治療引發(fā)肝損傷；病毒性肝炎、酒精、其他抗結(jié)核治療方案或其它病因所致的DILI；復(fù)治性肺結(jié)核者；惡性腫瘤患者；哺乳期或妊娠期女性；合并其他嚴(yán)重性臟器疾病者；合并精神病者；治療依從性差，常有中斷治療者。依據(jù)入選者抗結(jié)核治療期間有無發(fā)生DILI將其分為DILI組(81例)和非DILI組(447例)，其中DILI組男36例，女45例；非DILI組男201例，女246例。兩組患者性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。DILI組患者均符合抗結(jié)核DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]：①用藥5～90 d期間發(fā)生肝功能異常；②總膽紅素(TBIL)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)或堿性磷酸酶(ALP)中任何一項超過正常水平2倍。

2 研究方法 統(tǒng)計DILI組患者臨床特點；同時采用回顧性病理對照方式，對兩組患者年齡、體重指數(shù)(BMI)、吸煙、酗酒、內(nèi)分泌性疾病、心血管疾病、呼吸衰竭、貧血、低蛋白血癥、脂肪肝、乙肝病毒攜帶情況、其它病毒性肝病史、營養(yǎng)狀況、保肝藥物服用情況共14個因素進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，分組影響抗結(jié)核治療性DILI發(fā)生的危險因素。其中吸煙：每天吸煙量≥10支，連續(xù)或累計持續(xù)時間達(dá)到6個月；飲酒：日飲酒量≥ 60g，連續(xù)超過半年，包括戒酒不足半年者；血清蛋白含量<35 g/L則為營養(yǎng)不良。

3 統(tǒng)計學(xué)方法 SPSS17.0統(tǒng)計學(xué)軟件。兩組間單因素分析采用χ2檢驗；兩組間多因素分析選擇Logistic回歸分析。檢驗水平均為α=0.05。

結(jié) 果

1 抗結(jié)核治療DILI患者臨床特點 入選的528例肺結(jié)核患者治療期間81例發(fā)生DILI，DILI發(fā)病率為15.34%。

1.1 DILI發(fā)病時間:81例抗結(jié)核治療DILI中，于用藥5～20 d內(nèi)發(fā)生DILI者22例(27.16%)，20～60 d內(nèi)發(fā)生50例(61.73%)，60～90 d內(nèi)發(fā)生9例(11.11%)?？菇Y(jié)核治療DILI發(fā)病時間分布間差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，抗結(jié)核用藥治療20～60 d內(nèi)最易發(fā)生DILI。

1.2 DILI發(fā)病年齡分布:DILI發(fā)生于18歲及以下者5例(6.17%)，19～40歲13例(16.05%)、40～60歲46例(56.79%)，60歲及以上17(20.99%)。不同年齡段肺結(jié)核患者DILI間差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，46～60歲肺結(jié)核患者為DILI高發(fā)人群。

1.3 DILI臨床癥狀:81例DILI患者中35例(43.21%)無明顯臨床癥狀，但功能指標(biāo)檢測結(jié)果異常；其余均存在明顯臨床癥狀，其中鞏膜、皮膚黃染者28例(60.87%)，乏力者25例(54.35%)、納差16例(34.78%)、食欲減退13例(28.26%)、尿黃11例(23.91%)、惡性嘔吐9例(19.57%)、發(fā)熱8例(17.39%)、皮疹及皮膚瘙癢各2例(4.35%)。

1.4 DILI臨床類型:81例DILI患者中肝細(xì)胞損傷型72例(88.89%)；膽汁淤積型7例(8.64%)，混合型2例(2.47%)。肝損傷性DILI比例顯著高于膽汁淤積型和混合型，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2 DILI發(fā)病單因素分析 見表1。單因素χ2檢驗結(jié)果顯示，患者年齡≥40歲、BMI≥28 kg/m2、吸煙、酗酒、心血管病、呼吸衰竭、貧血、低蛋白血癥、脂肪肝、內(nèi)分泌性疾病、乙肝病毒攜帶、其它病毒性肝病史、營養(yǎng)不良、未服用保肝藥物共14項均為初次抗結(jié)核治療DILI發(fā)生的單因素危險因素(P<0.05)。

表1 初次抗結(jié)核治療DILI誘發(fā)的單因素分析

3 DILI發(fā)病多因素Logistic回歸分析 見表2。以DILI發(fā)病為因變量，患者年齡≥40歲、BMI≥28 kg/m2、吸煙、酗酒、心血管病、呼吸衰竭、貧血、低蛋白血癥、脂肪肝、內(nèi)分泌性疾病、乙肝病毒攜帶、其它病毒性肝病史、營養(yǎng)不良、未服用保肝藥物為因變量進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，吸煙、酗酒、心血管病、貧血、低蛋白血癥、脂肪肝、內(nèi)分泌性疾病、乙肝病毒攜帶、未服用保肝藥物均為初次抗結(jié)核治療DILI發(fā)生極顯著性獨立危險因素(P<0.01)；而年齡≥40歲、BMI≥28 kg/m2、呼吸衰竭、其它病毒性肝病史、營養(yǎng)不良則為初次抗結(jié)核治療DILI發(fā)生顯著性獨立危險因素(P<0.05)。

表2 初次抗結(jié)核治療DILI誘發(fā)的Logistic回歸分析

討 論

抗結(jié)核治療前綜合分析患者生活習(xí)慣、既往病史等基礎(chǔ)信息，綜合臨床用藥經(jīng)驗，可幫助初次接受抗結(jié)核治療患者更好的認(rèn)識DILI發(fā)病特點，從而做好DILI預(yù)防[12]。本研究結(jié)果顯示，528例初次接受抗結(jié)核治療患者DILI發(fā)病率15.34%，該結(jié)果在以往報道范圍內(nèi)[13-14]。初次抗結(jié)核治療患者DILI主要發(fā)生于患者用藥治療的20～60d內(nèi)，發(fā)病人群以40～60歲患者最高，其次為60歲及以上人群；以肝細(xì)胞損傷型(88.89%)為主[15]；臨床癥狀主要表現(xiàn)為鞏膜皮膚黃染、乏力、納差、食欲減退、尿黃等。上述DILI發(fā)病特點與以往報道各類型DILI發(fā)病特點[16-17]具有相似性。提示，臨床治療過程中應(yīng)做好DILI臨床檢測工作，尤其是中老年群體，更應(yīng)密切關(guān)注患者用藥過程中臨床癥狀變化，用藥治療早期因每周進(jìn)行一次肝功能檢測，監(jiān)測2個月若未出現(xiàn)明顯異常，可改為每月監(jiān)測一次。

本研究單因素法及多因素Logistic回歸分析顯示，年齡、BMI、飲酒、吸煙、心血管疾病、內(nèi)分泌疾病、呼吸衰竭、貧血、低蛋白血癥、脂肪肝、其它病毒性肝病史、乙肝病毒攜帶、未服用保肝藥等均是初次抗結(jié)核治療DILI發(fā)病的獨立危險因素。年齡≥40歲患者DILI發(fā)病率高達(dá)77.78%，顯著高于年齡<40歲患者，主要因為相較于青壯年群體，老年患者機(jī)體各器官功能、肝臟代謝及解毒能力均顯著變?nèi)鮗18]。該結(jié)果與王芳等[19]的結(jié)論相反，后者認(rèn)為DILI發(fā)病率隨著患者年齡增長而下降。分析原因，可能與兩項研究所選病例年齡分布不同所致，王芳等的研究病例易青壯年為主。酒精會對肝臟組織產(chǎn)生毒性損傷，長期大量飲酒則會導(dǎo)致或加重肝功能損傷。何濤等[20]研究顯示，飲酒患者DILI發(fā)病率達(dá)到不飲酒患者的4.512倍；毛佳斌等得到相同結(jié)論，即飲酒是抗結(jié)核治療DILI發(fā)病的獨立危險因素，但飲酒患者發(fā)病率略低不飲酒患者(3.841倍)，兩者均高于本研究的3.226倍，分析原因主要是各項研究對飲酒定義不同所致。吸煙可引發(fā)慢性肝臟炎癥；BMI升高會造成機(jī)體血漿蛋白下降，使得藥物在肝臟中的代謝率下降[11]；心血管疾病、內(nèi)分泌疾病均會引發(fā)強(qiáng)烈機(jī)體炎癥反應(yīng)，使機(jī)體處于高度氧化應(yīng)激狀態(tài)；呼吸衰竭患者容易發(fā)生酸中毒；貧血、低蛋白血癥[21]、營養(yǎng)不良[20]患者體內(nèi)具有激素調(diào)節(jié)及藥物代謝功效的血清白蛋白含量下降，則會導(dǎo)致藥物的肝臟結(jié)合率及清除率下降。這些均會對患者肝臟造成現(xiàn)在損傷，因此成為初次抗結(jié)核治療DILI發(fā)病的危險因素。王芳等分析顯示，脂肪肝患者DILI發(fā)病率22.0%[19]，曹仕鵬指出非酒精性脂肪肝患者DILI發(fā)病率為24.56%[22]，均顯著高于非脂肪肝患者；覃紅娟等研究顯示，相同治療方案下，肺結(jié)核合并HBV-DNA陽性患者肝損傷發(fā)病率(34.38%)顯著高于單純肺結(jié)核患者(17.48%)[9]；而以往有報道顯示，存在既往肝病史患者抗結(jié)核治療DILI發(fā)病率高于非肝病史患者的20倍[23]。肝臟是多數(shù)藥物解毒及代謝的主要器官?；颊呒韧嬖谄渌《拘愿尾∈贰⒅靖魏鸵腋尾《緮y帶患者肝臟自身存在損傷，導(dǎo)致肝臟血流灌注不足，肝藥酶活性下降，均會造成藥物清除率降低；同時肝臟中血漿蛋白合成量減少，使的與其結(jié)合的藥物量下降，肝臟游離藥物濃度增加，積累增加的游離藥物對肝臟造成更大毒性?？菇Y(jié)核治療則會加重肝臟損傷，因此脂肪肝、乙肝病毒攜帶、其它病毒性肝損傷史均會成為誘發(fā)初次抗結(jié)核治療DILI發(fā)病危險因素。

綜上所述，年齡≥40歲、BMI≥28 kg/m2、吸煙、酗酒、呼吸衰竭、心血管病、貧血、低蛋白血癥、脂肪肝、內(nèi)分泌性疾病、乙肝病毒攜帶、其它病毒性肝病史、營養(yǎng)不良、未服用保肝藥物均是誘發(fā)DILI的獨立危險因素。醫(yī)護(hù)人員需對初次接受抗結(jié)核治療患者做詳細(xì)的DILI發(fā)病相關(guān)知識普及教育，做好初次接受抗結(jié)核治療患者DILI發(fā)病的監(jiān)測工作，尤其是40歲以上中老年群體服藥20～60 d期間，密切關(guān)注患者臨床癥狀變化，做好針對性干預(yù)措施，預(yù)防降低DILI發(fā)病率。