孫曉宇,許鐘鎬

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 腎病內(nèi)科,吉林 長(zhǎng)春130021)

腎性貧血和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)作為慢性腎臟病(CKD)常見(jiàn)的并發(fā)癥，對(duì)CKD患者的生存率、生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期預(yù)后有重要影響。隨著CKD的發(fā)展，貧血的患病率從1期的8.4%上升到5期的53.4%[1]，因此腎性貧血的治療對(duì)CKD患者至關(guān)重要。隨著重組人紅細(xì)胞生成素(rHuEPO)的廣泛應(yīng)用，越來(lái)越多的CKD患者從中獲益，但仍有大部分患者的腎性貧血治療效果欠佳。近年來(lái)，大量研究發(fā)現(xiàn)高水平的PTH與腎性貧血的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)。本文通過(guò)回顧近年來(lái)的相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)二者的關(guān)系做一綜述，旨在為臨床腎性貧血的治療提供新思路。

1 腎性貧血的生理機(jī)制

腎性貧血的最主要原因是促紅細(xì)胞生成素(EPO)的缺乏。EPO是一種分子量30.4kDa的酸性糖蛋白，由165個(gè)氨基酸殘基鏈組成，是機(jī)體紅細(xì)胞生成的主要調(diào)節(jié)物。EPO主要作用于由晚期紅系祖細(xì)胞分化出的紅系爆式集落形成單位(BFU-E)，通過(guò)與其表面的受體結(jié)合，進(jìn)而刺激其增殖、分化和成熟。CKD患者腎組織大量破壞，造成EPO分泌和合成不足，繼而造成紅細(xì)胞生成減少。

2 PTH的生理功能

PTH是由甲狀旁腺主細(xì)胞分泌合成的一種鈣磷調(diào)節(jié)激素，主要作用于腎臟和骨骼，其生物總效應(yīng)是升高血鈣和降低血磷。PTH作用于骨能誘導(dǎo)破骨細(xì)胞加速骨質(zhì)溶解，使骨鈣入血，作用于腎小管遠(yuǎn)曲小管和集合管，能促進(jìn)鈣重吸收和磷的排泄。另一方面PTH能通過(guò)促進(jìn)腎臟1,25(OH)2D3的合成，間接促進(jìn)腸道鈣和磷的吸收。

3 CKD SHPT對(duì)腎性貧血的致病機(jī)制

3.1 高PTH抑制紅細(xì)胞生成

有研究顯示，在體外完整分子的PTH或大于53-84部分的C-末端片段對(duì)小鼠的BFU-E有抑制作用，從而直接影響了紅細(xì)胞的生成[2]。難治性SHPT行甲狀旁腺切除術(shù)(PTX)后，循環(huán)中的EPO水平明顯升高，表明過(guò)量PTH對(duì)EPO有直接抑制作用[3]，而EPO生成的減少最終導(dǎo)致紅細(xì)胞數(shù)量的減少。

3.2 高PTH導(dǎo)致骨髓纖維化

高PTH使破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，骨鹽溶解，骨質(zhì)重吸收并代之以纖維組織，引起骨髓纖維化，纖維組織破壞了造血微環(huán)境，使造血面積減少,繼而使紅細(xì)胞的數(shù)量減少。研究也證實(shí)了PTH的過(guò)量分泌會(huì)導(dǎo)致骨髓纖維化并隨之干擾紅細(xì)胞生成[4]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，PTX術(shù)后6-8個(gè)月患者的血細(xì)胞比容(Ht)較前增加，而其中Ht增加明顯者的骨髓纖維化明顯減少，且術(shù)后rHuEPO用量明顯減少[5,6]，考慮可能與骨髓纖維化改善有關(guān)，骨髓造血面積恢復(fù)，使其對(duì)外源性EPO需求下降。

3.3 高PTH縮短紅細(xì)胞壽命

高PTH能抑制Na+-K+-ATP酶的活性，干擾紅細(xì)胞的能量代謝，縮短紅細(xì)胞的壽命[7]；高濃度PTH能抑制紅細(xì)胞表面的鈣三醇受體活性，使鈣泵失活增加紅細(xì)胞內(nèi)鈣濃度[8]；高PTH能抑制Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性，影響紅細(xì)胞內(nèi)鈣的排出，導(dǎo)致過(guò)多的鈣在細(xì)胞內(nèi)積聚[9]。紅細(xì)胞內(nèi)過(guò)量的鈣離子會(huì)改變紅細(xì)胞膜的穩(wěn)定性和完整性，使其滲透脆性增加，易于破壞,進(jìn)而引發(fā)溶血傾向[10]。

3.4 FGF-23對(duì)腎性貧血的影響

成纖維生長(zhǎng)因子23(FGF-23)是一種骨細(xì)胞產(chǎn)生的30 kDa分泌蛋白，對(duì)磷酸鹽穩(wěn)態(tài)和維生素D代謝至關(guān)重要。FGF-23通過(guò)兩個(gè)關(guān)鍵途徑調(diào)節(jié)血清磷酸鹽水平：1)直接抑制腎近端小管中磷酸鹽協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)而增加腎磷酸鹽的排泄；2)通過(guò)抑制腎臟1,25(OH)2D3生成間接減少磷酸鹽的吸收[11]。PTH是刺激FGF-23分泌的主要因素之一[12]，且FGF-23被認(rèn)為是SHPT早期發(fā)病機(jī)制的核心因素[13]。近年來(lái)隨著對(duì)FGF-23研究的深入，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)其與貧血存在一定關(guān)系。一項(xiàng)研究表明，在FGF-23缺失的小鼠體內(nèi)紅系祖細(xì)胞及紅細(xì)胞的數(shù)量明顯升高，且EPO mRNA的表達(dá)顯著增加，而相反的檢測(cè)到被注射FGF-23的小鼠所有組織中紅細(xì)胞的生成顯著減少[14]。另有研究發(fā)現(xiàn)FGF-23能降低腎EPO mRNA表達(dá)，并表明二者之間存在相互抑制[15]?？梢?jiàn)FGF-23對(duì)貧血的作用可能與EPO的表達(dá)有關(guān)。

3.5 PTH影響腎性貧血的其他機(jī)制

有研究發(fā)現(xiàn)高水平的PTH可以影響血小板的聚集，增加隱性失血而加重貧血[16]。有病例報(bào)道發(fā)現(xiàn)原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)伴有血小板減少的患者，在PTX術(shù)后6個(gè)月血小板計(jì)數(shù)逐漸增加并達(dá)到正常值，而術(shù)前并未發(fā)現(xiàn)明顯的孤立性血小板減少的原因，認(rèn)為導(dǎo)致血小板減少的主要原因?yàn)楣撬枥w維化，纖維組織代替骨髓腔，造血原件減少影響了血小板的產(chǎn)生[17]。而血小板的減少使貧血進(jìn)一步加重。

4 治療SHPT對(duì)腎性貧血的影響

4.1 西那卡塞治療SHPT對(duì)腎性貧血的影響

西那卡塞是一種鈣調(diào)素，主要用于SHPT的治療。PTH的分泌和基因表達(dá)以及Ca2+穩(wěn)態(tài)在很大程度上受細(xì)胞外鈣敏感受體(CaSR)的調(diào)節(jié)[18]，而西那卡塞可以增加CaSR對(duì)細(xì)胞外鈣的敏感性，減少PTH的分泌，同時(shí)降低血鈣、血磷水平[19]。研究證明，應(yīng)用西那卡塞治療6個(gè)月的患者，血紅蛋白明顯升高，更易達(dá)到目標(biāo)值水平，且血紅蛋白隨著使用時(shí)間延長(zhǎng)而有所增加[20]。另一項(xiàng)研究表明，西那卡塞可改善貧血并降低EPO抵抗[21]。西那卡塞能通過(guò)降低PTH而改善貧血。近年來(lái)學(xué)者們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)了除PTH以外的改善貧血的途徑。有研究發(fā)現(xiàn)，CaSR在造血干細(xì)胞(HSCs)歸巢至骨髓龕以及植入中發(fā)揮促進(jìn)作用，CaSR基因缺陷會(huì)導(dǎo)致HSCs無(wú)法定植于骨髓龕內(nèi)[22]。西那卡塞通過(guò)作用于CaSR影響HSCs的遷移和成熟而改善貧血。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，西那卡塞能降低SHPT患者血清中FGF-23的水平[23]，進(jìn)而減少其對(duì)紅細(xì)胞生成的抑制而改善貧血。

4.2 PTX治療SHPT對(duì)腎性貧血的影響

對(duì)于藥物治療無(wú)效的重度SHPT患者，可行PTX治療。多項(xiàng)研究表明，PTX術(shù)后患者貧血得到明顯改善，且EPO的用量較前明顯減少[5,6]，考慮為術(shù)后患者體內(nèi)PTH水平顯著下降，而其對(duì)紅細(xì)胞發(fā)生和發(fā)展過(guò)程的抑制作用也隨之解除，使貧血得到明顯改善。

4.3 其他SHPT治療對(duì)腎性貧血的影響

枸櫞酸鐵是一種鐵基腸磷酸鹽粘合劑，作為降磷藥物用于SHPT的治療。一項(xiàng)薈萃分析表明，枸櫞酸鐵可有效改善貧血，其機(jī)制可能為：1)枸櫞酸鐵通過(guò)補(bǔ)充CKD患者的鐵儲(chǔ)備來(lái)增加血紅蛋白[24]；2)枸櫞酸鐵能明顯降低FGF-23水平,減少其對(duì)貧血的負(fù)性作用[25]。此外腎臟替代治療是治療SHPT主要治療手段之一，單純的血液透析對(duì)PTH的清除效果差，將普通血液透析、血液透析濾過(guò)、高通量血液透析三種方式進(jìn)行比較，高通量血液透析能更好的清除PTH[26]，從而進(jìn)一步改善貧血。