許文渤，邱 俊，齊 超， 任佳君，徐錫浩，陳珍珍，王珺楠*

(1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院，吉林 長春130041；2.空軍航空大學(xué) 門診部)

冠心病是動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致器官病變的最常見類型，也是嚴(yán)重危害人類健康的常見病。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是影響冠心病發(fā)作的重要因素，動(dòng)脈粥樣硬化的程度越嚴(yán)重，病程越長則患有冠心病的可能性越大[1]。目前對(duì)于冠狀動(dòng)脈疾病的診斷，冠脈造影是公認(rèn)的確診手段。與冠脈造影相比,冠脈CT對(duì)于非鈣化斑塊及混合斑塊的判定有較高的準(zhǔn)確性,但對(duì)鈣化斑塊的判定準(zhǔn)確性不高[2]。由于目前對(duì)冠心病的診斷方法具有侵入性和昂貴的成本，非侵入性和成本較低的冠心病診斷方法正在被廣泛探索。在急性心肌梗死的早期診斷中，CK-MB被定義為金標(biāo)準(zhǔn)，但伴隨著對(duì)cTnT的研究，其逐漸取代CK-MB的診斷地位[3]。hs-cTnT與傳統(tǒng)cTnT檢測(cè)比較，急性心肌梗死檢出率提高20%[4]。但是對(duì)于冠心病早期的非侵入性診斷尚缺乏有效的臨床生化指標(biāo)。檢測(cè)血清中促炎因子、抗炎因子可預(yù)測(cè)冠心病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸，調(diào)整促炎、抗炎平衡有可能成為診斷冠心病的一個(gè)新策略[5]。

1 炎性因子的概述

冠心病是一種以高度特異性炎性因子，細(xì)胞因子反應(yīng)等為特征的慢性炎癥過程。炎癥反應(yīng)被認(rèn)為在動(dòng)脈粥樣硬化(AS)發(fā)生發(fā)展過程中起到了關(guān)鍵作用,炎癥反應(yīng)過程中具有標(biāo)志性的炎癥因子已成為評(píng)價(jià)動(dòng)脈粥樣硬化預(yù)后意義的主要指標(biāo)之一,參與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病的發(fā)病過程[6]。

2 MCP-1、CRP、FKN、IL-6、IL-8、IL-13、IL-18與冠心病的關(guān)系

2.1 MCP-1 (單核細(xì)胞趨化活化因子)

MCP-1主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌。生理情況下，在機(jī)體中的含量較少。機(jī)體局部因受到較重的損害而出現(xiàn)炎癥反應(yīng)時(shí)，單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可分泌大量的MCP-1，吸引單核細(xì)胞浸潤到動(dòng)脈壁內(nèi)，是導(dǎo)致動(dòng)脈硬化迅速進(jìn)展的一種物質(zhì)[7]。MCP-1促進(jìn)慢性炎癥反應(yīng)。研究表明[8]：在SA、UA、AMI中，MCP-1水平明顯高于正常組； UA組血清MCP-1水平明顯高于SA組，高0.77-2.20倍標(biāo)準(zhǔn)差；AMI組血清MCP-1水平明顯高于UA組，高0.31-0.65倍標(biāo)準(zhǔn)差。MCP-1水平與冠心病的嚴(yán)重程度相關(guān)。

2.2 CRP(C反應(yīng)蛋白)

血漿CRP是全身炎癥反應(yīng)的敏感標(biāo)志物，在人類由肝臟在IL-1、IL-6的刺激下產(chǎn)生[9]。CRP促進(jìn)急性炎癥反應(yīng)。具有促進(jìn)吞噬和激活補(bǔ)體等作用。可以調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞或單核巨噬系統(tǒng)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞組織因子的生成[10]。CRP水平增高會(huì)增加冠狀動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明[11]：在冠心病傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素基礎(chǔ)上加入CRP水平檢測(cè)對(duì)冠心病的診斷有重要意義，早期識(shí)別CRP基礎(chǔ)水平升高的人群，并結(jié)合傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素評(píng)估后給予早期積極干預(yù)，對(duì)進(jìn)一步降低冠心病發(fā)病率及死亡率具有重要價(jià)值。

2.3 FKN(血清不規(guī)則趨化因子)

FKN是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素之一。FKN在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂、心室重構(gòu)和功能障礙方面起著重要作用。劉君等[12]的研究表明：AMI患者在術(shù)前、術(shù)后4小時(shí)及24小時(shí)FKN較非AMI患者血清FKN明顯升高，且術(shù)后24小時(shí)FKN表達(dá)已較術(shù)前及術(shù)后4小時(shí)血清FKN 表達(dá)有明顯下降，因此，F(xiàn)KN可用于急性心肌梗死的早期診斷。Kang Yao等[13]的研究表明：急性心肌梗死患者血清FKN水平明顯高于穩(wěn)定性心絞痛患者的FKN水平，行PCI治療的患者血清FKN水平于24小時(shí)急劇下降并于48小時(shí)達(dá)到穩(wěn)定性心絞痛患者FKN水平。而未行PCI治療的患者在6-24小時(shí)略降低，并維持1個(gè)月。

Hala El-Mesallamy等[14]的研究中表明：在ACS患者血漿中FKN、IL-18明顯高于健康者。在AMI和UA組之間，血漿FKN的水平?jīng)]有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異。FKN和IL-18之間沒有直接關(guān)系，IL-18是IFN-γ的誘導(dǎo)因子，IFN-γ在血管內(nèi)皮細(xì)胞中刺激FKN表達(dá)。 血漿FKN第三天與第一天水平相比在NSTEMI/UA中下降8%，在STEMI中下降11%，而IL-18水平基本不變。

2.4 IL-6

IL-6是分子量19-28 KD的糖蛋白，通過活化后的T細(xì)胞與成纖維細(xì)胞綜合產(chǎn)生的一種淋巴因子，其主要組成為單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等多種類型的細(xì)胞，在冠狀動(dòng)脈內(nèi)出現(xiàn)斑塊的地方被大量的表達(dá)出來，并與板塊的不穩(wěn)定性成正比[15]。IL-6診斷ACS的靈敏度為92.1%,特異度為95.3%；hs-CRP的靈敏度為70.8%,特異度為81.2%[16]。血清IL-6、hs-CRP水平、128-SCTA聯(lián)合檢測(cè)冠心病患者冠脈易損斑塊特異度(98.03%)、靈敏度 (90.63%)、準(zhǔn)確度 (95.18%)[17]。

2.5 IL-8

IL-8是一種典型的炎癥介質(zhì)，同時(shí)也是中性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞的趨化因子，誘導(dǎo)脫顆粒，釋放殺菌物質(zhì)和炎性介質(zhì)，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。隨著冠心病病情的加重，血清IL-8水平隨之增加[18]。IL-8在血清中水平的升高有利于冠心病患者的早期診斷[19]。在急性冠脈綜合征患者中，IL-8可作為全因死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[20]。

2.6 IL-13

IL13位于IL4附近的染色體區(qū)域5p31.1，其長度為2,938 bp。IL-13在激活的人類T淋巴細(xì)胞中表達(dá)并且在炎癥和免疫反應(yīng)中起著重要作用。IL-13在動(dòng)脈粥樣硬化中起重要作用，并可能參與了CHD 的進(jìn)展[21]。

2.7 IL-18

IL-18是一種多項(xiàng)能的制炎細(xì)胞因子，其可誘導(dǎo)產(chǎn)生γ干擾素(IFN-γ)，通過激活單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞而促發(fā)炎癥反應(yīng)，在TH1型免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用[22]。研究表明[23]：根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果顯示的多種病變患者血漿IL-18水平高于單支及雙支病變；極重度病變患者的血漿IL-18水平高于輕度、中度及重度患者；AMI患者血漿IL-18水平高于UAP患者；UAP患者血漿IL-18水平高于SAP患者，而三組病人血漿IL-18水平均顯著高于健康人。IL-18水平升高可能與冠脈斑塊穩(wěn)定性及冠脈病變嚴(yán)重程度密切相關(guān),有可能作為冠心病患者發(fā)生急性心臟事件的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

Tajfard Mohammad[24]等的研究表明：血管阻塞陽性(至少一支血管阻塞達(dá)到50%)的患者與健康受試者相比，血清MCP-1和IL-6水平顯著升高。以血清MCP-1水平達(dá)到61.95 pg/ml 為臨界值，其預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈疾病患者的靈敏度為91%，特異性為91%。而血清IL-6水平>2.16 pg/ml的患者其預(yù)測(cè)2年病死率敏感度>94%，特異性為70%。兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)冠心病的死亡率其靈敏度為94.7%，特異性為70.5%。Hem C.Jha[25]等的研究表明在男性冠心病患者中，IL-8,IL-13,hsCRP，與無癥狀冠心病患者相比顯著升高，女性患者h(yuǎn)sCRP和IL-13水平與無癥狀冠心病患者相比顯著升高。循環(huán)標(biāo)記物的水平與男性吸煙者密切相關(guān)，與男性酗酒者、女性吸煙者、女性酗酒者相關(guān)。

3 結(jié)語

綜上所述：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病是一種多因素疾病，雖然冠心病的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但越來越多的證據(jù)提示冠心病的發(fā)生、發(fā)展和惡化同炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，眾多炎癥細(xì)胞和炎癥因子參與了冠心病的發(fā)展過程。MCP-1、CRP、FKN、IL-6、IL-8、IL-13、IL-18等炎性因子的水平的變化對(duì)冠心病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸起著重要作用。許多學(xué)者在炎性因子誘導(dǎo)冠心病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸，作為標(biāo)記物診斷冠心病、判斷冠脈病變的嚴(yán)重程度、冠狀動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定性及預(yù)后等方面均進(jìn)行了相關(guān)性研究，并取得了豐碩的成果。總而言之，進(jìn)一步研究炎性因子的變化特點(diǎn)，對(duì)冠心病的診斷、對(duì)判斷疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后均具有重要意義。