李肖楠，孫 威，王越暉

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 老年病科，吉林 長(zhǎng)春130021)

尿微量白蛋白(MAU)反映了腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，早期可評(píng)價(jià)腎臟功能，尿白蛋白水平增加也會(huì)增加全因死亡和心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)，因此，尿微量白蛋白不僅是腎衰的預(yù)測(cè)因子，也是獨(dú)立的全因死亡和心腦血管死亡率的預(yù)測(cè)因子[1]。

MAU與器官損傷相關(guān)，與多種疾病更是密切相關(guān)，如高血壓、糖尿病和代謝綜合征等，因此，在一定程度上解釋了MAU可增加心血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)并影響其臨床預(yù)后。但MAU與心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)聯(lián)的確切病理生理機(jī)制仍有待闡明，研究患者M(jìn)AU變化情況，不僅可使臨床醫(yī)生客觀評(píng)估患者的腎臟功能，更有助于醫(yī)生客觀地評(píng)估患者的絕對(duì)心腦血管危險(xiǎn)。我國(guó)的MAU檢出率很高，了解尿微量白蛋白的相關(guān)知識(shí)并探討其與心腦血管病危險(xiǎn)因素的關(guān)系，對(duì)心腦血管疾病的早期防治具有重要意義。

1 尿微量白蛋白(MAU)

尿微量白蛋白最初是應(yīng)用放射免疫分析技術(shù)檢測(cè)1型糖尿病患者的尿液，發(fā)現(xiàn)非常低的白蛋白濃度，遠(yuǎn)低于通常使用方法的檢測(cè)閾值，進(jìn)而提出這個(gè)概念[2]。20世紀(jì)80年代，Svendsen[3]將MAU描述為低于標(biāo)準(zhǔn)試紙條檢測(cè)限的白蛋白尿，使用敏感免疫學(xué)方法可以檢出，對(duì)糖尿病患者的蛋白尿水平有高度的預(yù)測(cè)作用。

白蛋白屬于中分子量蛋白質(zhì)，帶有大量負(fù)電荷，不易通過(guò)正常腎小球的電荷屏障和孔徑屏障。當(dāng)遇到一些生理或病理因素影響時(shí)，這種屏障作用就會(huì)破壞，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)或腎小管的重吸收功能受損，從而出現(xiàn)白蛋白尿。24小時(shí)尿蛋白排泄量(UAE)是診斷尿微量白蛋白的金標(biāo)準(zhǔn)，其值在30-300 mg之間稱為尿微量白蛋白[4]。由于24 h尿留取不方便,用早起后第1次尿液來(lái)檢測(cè)尿白蛋白濃度，同時(shí)測(cè)量尿肌酐的濃度，計(jì)算尿白蛋白/尿肌酐比值(UACR),比值的范圍是30-300 mg/mmol，在尿微量白蛋白濃度截點(diǎn)為30 mg/mmol時(shí),即可診斷MAU[4,5]。

近年來(lái)，MAU作為心腦血管疾病一種預(yù)后標(biāo)志得到了越來(lái)越多的關(guān)注[1]。前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，尿白蛋白排泄水平遠(yuǎn)低于目前的微量白蛋白尿閾值(低水平的蛋白尿)也會(huì)增加患心血管疾病和全因死亡率的風(fēng)險(xiǎn)[6]。

2 MAU和心腦血管危險(xiǎn)因素

研究表明，MAU與多種心腦血管危險(xiǎn)因素密切相關(guān)，如高血壓、糖尿病、吸煙、高脂血癥和代謝綜合征[4,5,7,8]。正因?yàn)镸AU與這些因素的相關(guān)性，MAU被做為心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的綜合指標(biāo)。

研究表明血壓與24 h尿白蛋白量具有明顯的相關(guān)性[4]。而且血壓與白蛋白尿的關(guān)系是相對(duì)連續(xù)和分級(jí)的，血壓值與白蛋白尿的關(guān)聯(lián)更為緊密，在一組超過(guò)300名未接受治療的高血壓患者中，研究發(fā)現(xiàn)24 h收縮壓的平均真實(shí)變異性與尿微量白蛋白存在密切的關(guān)系，即使考慮到24 h收縮期血壓的平均水平和其他潛在混雜因素的影響，血壓值與白蛋白尿的關(guān)聯(lián)有所減弱，但仍然是顯著的[9,10]。

正常范圍內(nèi)的24 h尿蛋白量與代謝綜合征發(fā)病存在量效關(guān)系，24 h尿蛋白量增加是代謝綜合征的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。同時(shí)MAU與糖尿病患者的長(zhǎng)期預(yù)后密切相關(guān)[7,8]，胰島素抵抗與MAU相關(guān)，空腹胰島素水平升高是胰島素抵抗的早期臨床表現(xiàn)，空腹胰島素水平的升高與MAU的進(jìn)展密切相關(guān)[11]。

薈萃分析發(fā)現(xiàn)，吸煙可能是成人2型糖尿病患者發(fā)生MAU的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素[12]。對(duì)于新診斷的2型糖尿病患者，戒煙可改善代謝參數(shù)，降低血壓，減少M(fèi)AU，并通過(guò)改善MAU進(jìn)而延緩慢性腎臟疾病的進(jìn)展[7]。MAU不僅與血糖、血壓、代謝綜合征、吸煙等存在相關(guān)，MAU與炎癥標(biāo)記物有關(guān)，如C反應(yīng)蛋白[13]，以及一些血管內(nèi)皮損傷和功能障礙的標(biāo)志物，包括血管生成素、內(nèi)皮素-1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-A及活化蛋白C系統(tǒng)等都存在相關(guān)[14]，說(shuō)明MAU受多種病理因素影響，進(jìn)而影響疾病的進(jìn)程。

3 MAU與器官損傷

MAU是早期腎臟損害的標(biāo)志，反映了廣泛的血管損傷、促炎性狀態(tài)以及相伴的內(nèi)皮功能障礙，而隨著高血壓的進(jìn)展，MAU和左室質(zhì)量隨著血壓水平的惡化而增加，因此MAU與多種心臟疾病有關(guān)，包括左心室(LV)肥大和功能障礙、心電圖異常和動(dòng)脈粥樣硬化等。由于MAU與左室質(zhì)量指數(shù)的正相關(guān)，早期篩查MAU對(duì)高血壓并發(fā)癥及和左室肥大的管理具有很重要的作用[15]。研究發(fā)現(xiàn)增加的左心室質(zhì)量指數(shù)與MAU和心臟變化有關(guān)，MAU與患者心臟舒張功能相關(guān)[16]。盡管MAU與心衰密切相關(guān)，但目前的研究尚不能明確MAU與射血分?jǐn)?shù)降低性心衰的關(guān)系[17]。

此外，MAU與各種心電圖異常(心律失常、室內(nèi)傳導(dǎo)缺陷、心室復(fù)極化變化和左軸偏移)之間的重要且獨(dú)立的聯(lián)系[18]。一項(xiàng)前瞻性的雙中心研究顯示，與沒有MAU的患者相比，無(wú)癥狀的、既往無(wú)冠心病、有MAU的患者具有更高的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的患病率、嚴(yán)重程度，以及全因死亡率，經(jīng)過(guò)共存風(fēng)險(xiǎn)因素校正后，MAU是梗阻性冠心病(CCTA測(cè)量)和所有原因死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，此研究表明MAU對(duì)于識(shí)別2型糖尿病的無(wú)癥狀心血管病患者具有重要的預(yù)后意義[19]。

MAU與高血壓患者頸動(dòng)脈斑塊及內(nèi)皮功能之間也存在相關(guān)性，MAU可加重頸動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙，在高血壓及頸動(dòng)脈斑塊的進(jìn)程中發(fā)揮了重要作用[20]。在大量的高血壓患者和沒有慢性腎功能不全的人群中發(fā)現(xiàn)，與正常的白蛋白尿相比，在微量白蛋白尿患者中，頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度更為嚴(yán)重[21]。

4 MAU作為心腦血管疾病發(fā)病率和死亡率的預(yù)測(cè)因素

MAU是糖尿病腎病和心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的早期征兆，而MAU作為心血管事件和總死亡率的預(yù)測(cè)值可以推廣到非糖尿病患者和高血壓患者[6]。研究發(fā)現(xiàn)MAU患者的全因死亡率顯著高于無(wú)MAU的患者(P=0.017)。此外，MAU的存在與全因死亡率增加的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。即使校正年齡、性別和高血壓之后，MAU的存在仍是全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[19]。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，在波多黎各人中，MAU與心血管疾病有很強(qiáng)的相關(guān)性(2.5倍)，MAU是心血管疾病的獨(dú)立和強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子[22]。

MAU和腦血管事件之間具有的獨(dú)立關(guān)系，MAU患者發(fā)生急性缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)更高，MAU與入院時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)缺陷和出院時(shí)嚴(yán)重的功能障礙密切相關(guān)，且急性期MAU的變化是預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[23]。尿白蛋白排泄升高可預(yù)測(cè)心血管疾病、中風(fēng)和死亡率。TIA或輕微中風(fēng)后，較高的尿微量白蛋白/肌酐比值預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)事件和顯著的頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄[24]，MAU可能加重動(dòng)脈功能障礙，并在高血壓患者的動(dòng)脈內(nèi)皮功能中發(fā)揮作用[20]。即使在調(diào)節(jié)基線NIHSS評(píng)分和其它風(fēng)險(xiǎn)因素之后，尿微量白蛋白也和早期神經(jīng)惡化存在關(guān)系，表明早期神經(jīng)惡化和尿微量白蛋白具有共同的基本病理過(guò)程[25]。MAU和認(rèn)知障礙可被認(rèn)為是微血管疾病的表現(xiàn)。在年齡較大(60歲)的外周動(dòng)脈疾病患者中，高水平的尿白蛋白排泄與認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)(DSST評(píng)分)。在老年2型糖尿病患者(70歲)中，經(jīng)過(guò)1.6年的隨訪，使用MMSE評(píng)分和IQCODE評(píng)分，微量白蛋白尿是認(rèn)知功能下降的危險(xiǎn)因素。盡管腎功能障礙與認(rèn)知障礙之間的聯(lián)系是有爭(zhēng)議的[24]，MAU與認(rèn)知障礙的發(fā)生仍有顯著的相關(guān)性[26]。

MAU與多種傳統(tǒng)和非傳統(tǒng)心腦血管危險(xiǎn)因素密切相關(guān)，而且與各種臨床前器官損害密切相關(guān)。在多變量分析中考慮了所有這些危險(xiǎn)因素，因此，確切的病理生理機(jī)制解釋MAU和心腦血管疾病之間的關(guān)聯(lián)仍然不完全理解。最有可能的是擁有一個(gè)共同的病理生理過(guò)程-內(nèi)皮功能障礙，廣泛的內(nèi)皮功能障礙在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用，并加速動(dòng)脈粥樣硬化[27]，并且MAU已經(jīng)反復(fù)顯示伴隨著各種內(nèi)皮細(xì)胞功能標(biāo)志物的異常[13,14]。MAU，作為內(nèi)皮功能障礙的標(biāo)志物，與心腦血管死亡風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)。因此，需要進(jìn)一步研究MAU與心腦血管風(fēng)險(xiǎn)之間的聯(lián)系的本質(zhì)。

5 尿微量白蛋白作為治療靶點(diǎn)

一項(xiàng)西班牙的單中心研究包括2835名患者顯示，在中位隨訪4.7年期間，或從一開始就持續(xù)MAU的患者，其事件發(fā)生率顯著高于保留正常白蛋白尿的患者[28]。研究表明，白蛋白尿的顯著減少與心肌梗死和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)[29]，因此，如果臨床上的治療以尿微量白蛋白作為治療的一個(gè)靶點(diǎn)，可能對(duì)多種疾病都起到輔助的作用。

6 結(jié)論

MAU與心腦血管疾病及其危險(xiǎn)因素均存在密切的關(guān)系，并且MAU對(duì)于心腦血管疾病的死亡率與遠(yuǎn)期預(yù)后也存在這一定的指導(dǎo)作用，絕大多數(shù)的研究和薈萃分析表明，減少M(fèi)AU可以改善心腦血管的預(yù)后，對(duì)于一些臨床上存在MAU異常的患者進(jìn)行相關(guān)研究，可以使臨床醫(yī)生更好地評(píng)估心腦血管疾病，在治療策略上可以評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)并做出更正確的決定。