邱麗娜，劉蘊芳，姜 靜，閆冬月，李瑋琪，魏洪濤

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院 口腔科，吉林 長春130033)

腦研究是目前神經科學研究的重點和熱點，咀嚼功能和腦功能的相關性作為其重要分支，也越來越受到國內外研究人員的關注。中國第六次人口普查結果顯示，至2010年年底，中國60歲以上人數已有1.78億，占總人口的13.26%，超過65歲的人口占比是8.87%。 據聯(lián)合國2010年數據的預測估計，2020年我國超過65歲的人口占比將達到13.6%。 目前，中國也是世界上唯一一個老年人口超過兩億的國家。世界衛(wèi)生組織的口腔衛(wèi)生項目組織建議，為使老年人有更高質量的晚年生活，應制定有效的，可行的口腔衛(wèi)生保健戰(zhàn)略[1]。研究表明，一些系統(tǒng)因素，如心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、營養(yǎng)狀況、骨質疏松、糖尿病等，可能與口腔健康有聯(lián)系。然而，中樞神經系統(tǒng)和口頜系統(tǒng)之間的聯(lián)系仍是許多研究者的研究對象[2]。有研究表明，咀嚼功能與認知功能之間存在一定的聯(lián)系[3]。咀嚼功能障礙的系統(tǒng)性影響也被認為是癡呆癥的流行病學風險因素。本文將對咀嚼能力與認知障礙之間的關系作一綜述。

1 咀嚼功能

咀嚼是口腔特有的一種復雜的反射性活動，是在中樞神經系統(tǒng)的調控下，配合咀嚼肌的運動，使頜骨、顳下頜關節(jié)以及牙齒產生節(jié)律性運動，通過攝入食物和營養(yǎng)消化，促進人體生長發(fā)育，是人體最基本的生理功能之一。

咀嚼功能的正常行使離不開健康的口頜系統(tǒng)，依靠骨骼，肌肉，牙齒和軟組織的協(xié)同作用。正常情況下，咀嚼、言語、吞咽等口腔功能均受到中樞神經系統(tǒng)的調控。封純真[4]等研究發(fā)現，咀嚼運動是一種伴有神經反射活動的復雜的運動，由腦干中的中樞型式發(fā)生器受到皮層高級中樞的影響和口頜系統(tǒng)的感覺反饋作用的共同結果[4]。與此同時，咀嚼運動又可影響大腦功能，增加腦血流量，對大腦的認知、學習、記憶等功能產生影響[4,5]。

2 咀嚼功能對下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的影響

壓力條件下，人體維持在一個復雜的動態(tài)平衡下，各組織結構在壓力源下的反應代表了一種針對維持體內平衡的綜合反應[7]。其中，壓力條件下，主要的神經內分泌反應是通過激活HPA軸產生的[6]。下丘腦的副室核(PVN)是HPA軸的中心組成部分，它包含分泌腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)和精氨酸加壓素(AVP)的神經元[8]。下丘腦PVN接受包括海馬體在內的大腦不同區(qū)域的許多傳入輸入，并整合從外周感覺器官獲得的信息，最終聚集在大腦區(qū)域中[9]。腎上腺皮質激素(GC)分泌在活動期間表現出強烈的晝夜節(jié)律，糖皮質激素(GCs)被證明會影響晝夜節(jié)律系統(tǒng)，從而影響壓力源下的日?；虮磉_[10]；GCs也調節(jié)各種生理過程，包括中間代謝、免疫功能、骨骼生長、心血管功能和認知[11]。充分激活HPA軸對壓力適應至關重要，但反復或長時間的HPA軸過度活躍與很多生理和心理障礙有關[12]。

2.1 咀嚼功能障礙和HPA軸

有研究表明，咀嚼功能障礙和HPA軸之間可能存在聯(lián)系[3,13]。咀嚼功能障礙可持續(xù)地激活HPA軸并增加GC循環(huán)水平，GC循環(huán)水平的持續(xù)增加會破壞HPA軸的負反饋系統(tǒng)，進一步增加GCs的分泌[7]。

動物研究表明，咀嚼障礙、壓力和HPA軸的激活之間存在聯(lián)系。在大鼠兩個較低的門牙上放置丙烯酸帽而形成的咀嚼障礙增加了皮質酮循環(huán)水平[14]。在小鼠中， 麻醉下通過在上頜磨牙上涂布光固化聚合樹脂使垂直距離升高0.1 mm，形成咀嚼障礙[15,29]。在手術后的8天，HPA軸被激活，皮質酮循環(huán)水平增加，但只有在老的小鼠中才會顯著增加[3,13,16]。咀嚼障礙或許不會影響年輕小鼠的HPA軸活動，因為其大腦通過周圍的感覺器官和活躍的運動活動來持續(xù)地接受豐富的感官輸入，以維持其功能。然而，在年老的小鼠中，周圍器官的衰老和運動的減少不能提供足夠的感官輸入來維持HPA軸的正常反饋調節(jié)，導致HPA軸的過度活躍[17,18]。這些研究表明，咀嚼障礙會引起HPA軸的過度活躍，并增加GC循環(huán)水平。咀嚼障礙導致的GC循環(huán)水平的持續(xù)增加會損害HPA軸的負反饋調節(jié)[7]。由此可見，咀嚼障礙導致HPA軸的過度活躍，而皮質酮的增加進一步抑制了海馬體的學習能力，從而導致與海馬體相關的空間學習和記憶障礙。

2.2 咀嚼刺激和HPA軸

研究表明，固定和約束作為壓力源，可激活HPA軸。將老鼠置于通風的塑料約束管中，可來回移動，但不能扭轉，顯著增加了皮質酮循環(huán)水平。實驗期間，若受抑制的老鼠被允許咀嚼木棍作為咀嚼刺激，可觀察到其皮質酮循環(huán)水平下降了[19,20]。在壓力情況下，咀嚼刺激或咀嚼可抑制HPA軸的過度活躍。

壓力條件下，給嚙齒動物提高咀嚼木棒的機會，可減少壓力誘發(fā)的記憶障礙和海馬糖皮質激素受體(GR)的表達[20,21]。長期壓力會導致從海馬體到HPA軸的GR表達的下調和負反饋系統(tǒng)的抑制[22]。壓力條件下的咀嚼刺激顯著抑制了下丘腦PVN中CRH表達的壓力誘導增加[23]，并減弱了HPA軸的過度活躍，提高應對壓力的能力，減輕長期壓力導致的與海馬體相關的認知障礙。年齡的增長與HPA軸的可變性和擾動的增加有關 。隨著年齡的增加，HPA軸的過度活躍在HPA組織的所有級別都可被檢測到[24]。據報道，嚼口香糖可提高老年人的記憶回憶的表現，但在年輕受試者中并未體現[3,25]。

3 咀嚼功能對海馬的影響

動物和人類研究表明，咀嚼功能在海馬區(qū)可維持認知功能，而海馬區(qū)是大腦中對學習和記憶很重要的區(qū)域,尤其是陳述性記憶，與事實和精確事件有關[26]。咀嚼障礙是癡呆病的流行病學風險因素，減弱空間記憶；咀嚼刺激可通過增加海馬體和前額皮質的激活來進一步改善認知能力[3]。

3.1 咀嚼功能障礙與海馬功能

早期失牙導致的持續(xù)的咀嚼障礙，可加速老年時依賴于海馬體的認知功能的老化過程。神經成像研究的證據表明，咀嚼障礙導致了與海馬體結構和功能重組相關的空間記憶和學習障礙。一些動物研究闡明咀嚼障礙與海馬體相關的認知之間可能存在聯(lián)系，如拔除磨牙、降低牙冠高度和升高咬合[15,27]。

研究發(fā)現，年老的或有記憶障礙的小鼠在下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸上有更高的活性[28]。HPA軸的活動與空間記憶能力及海馬神經發(fā)生都是負相關。咀嚼障礙降低海馬體積并引起記憶障礙。神經發(fā)生在海馬體齒狀回區(qū)(DG)的亞顆粒區(qū)和前腦亞室區(qū)(SVZ)建立，這貫穿整個生命[29]。研究表明，長時間的咀嚼障礙抑制DG顆粒神經元的神經形成[30],抑制DG的細胞增殖，從而導致空間學習和記憶障礙。

Iida，Monsey 等人發(fā)現咀嚼障礙抑制了海馬神經元中與記憶相關的信號通路和基因，包括腦源性神經營養(yǎng)因子(BDNF)及其受體，原肌球蛋白相關激酶b(trkB)[31]。BDNF和trkB都被證明是突觸可塑性的重要調節(jié)器，對中樞神經系統(tǒng)的發(fā)育至關重要[32]。動物實驗已經證明，BDNF是成年大腦中維持樹突棘不可缺少的部分[33]。BDNF-TrkB信號可以影響海馬神經元的樹突棘和突觸密度[32]。TrkB-mRNA的表達是與空間學習相關的信號通路中突觸傳遞水平升高的有效標記。在拔牙的大鼠中，trkB-mRNA水平顯著降低[32,33]。

星形膠質細胞在神經病理學中起著核心作用，在很大程度上決定了神經疾病的進展和成果[34]。由于與年齡相關的認知障礙，年老的海馬體中，在星形膠質細胞和神經元中經常觀察到免疫細胞因子的過度分泌以及由此產生的炎癥反應[19]。咀嚼障礙不僅會導致神經元退化，還會導致星形細胞數量增加，并伴隨著海馬形態(tài)的生理變化。

3.2 咀嚼刺激與海馬功能

Utsugi[21]等人發(fā)現軟食喂養(yǎng)小鼠會抑制海馬神經發(fā)生，而后的硬食喂養(yǎng)則改善了小鼠的神經新生。由牙齒缺失導致的與海馬體相關的空間學習障礙，通過牙體修復，冠修復等方法，即使是年老的老鼠也得到了很大的改善[34]。在固定或約束的壓力狀態(tài)下，提供咀嚼機會，可以逆轉海馬體齒狀回區(qū)神經發(fā)生的應激障礙，減輕壓力對認知功能的影響[13]。嚙齒動物的研究表明，咀嚼刺激對加速認知過程的影響在年輕的、高功能的海馬體中是很小的。嚼口香糖可能對老年海馬體有效，因為它提供了額外的感官輸入，以改善海馬的功能，但隨著年齡的增長而惡化[3]。Onozuka[35]等人報告說，嚼口香糖可以改善老年人(60-76歲)的記憶記憶能力，但對年輕人的研究沒有顯示出效果。在瑞典，Lexomboon[36]等人考察了77歲及以上的瑞典人自我報告的咀嚼能力與牙齒脫落和認知功能之間聯(lián)系。分析調查結果，咀嚼本身可能會對大腦的血液流動產生積極影響，緩解壓力，從而提高認知能力。

4 結論

咀嚼與健康密切相關，并與大腦的外圍感覺和運動輸入有關，且在認知功能中起著重要作用。咀嚼過程中，前額皮質，感覺和島狀皮質，紋狀體，丘腦，小腦和海馬體顯示出基底血流量的增加，這與氧氣和葡萄糖的供應有關，這兩者都對大腦功能至關重要[3]。咀嚼功能障礙可能是導致癡呆和與衰老相關的慢性神經退行性疾病的危險因素，這需要進一步研究。咀嚼在調節(jié)HPA軸活動和保護海馬體方面起著重要作用。咀嚼刺激可能是調節(jié)HPA軸的正常反饋機制和預防各種壓力引起的疾病的有效方法。咀嚼功能障礙與海馬形態(tài)損傷和與海馬體相關的空間記憶障礙有關。咀嚼刺激可維持隨年齡增長而退化的與海馬體相關的認知能力，在老年人中效果更顯著。這提示我們，在老年人中，及時修復缺失牙恢復咀嚼功能，對維持良好的腦部血液供應以及預防認知障礙有積極的意義。

咀嚼障礙與HPA軸的直接或間接神經通路的實驗研究，咀嚼功能與海馬體之間的解剖學和功能學的相關性的研究調查，擴展與咀嚼障礙相關的現有的形態(tài)學和功能缺陷的觀察尚需進一步研究討論，這些研究進展將引起人們的興趣并促進臨床治療方法的發(fā)展，以預防或減少由咀嚼功能障礙引起的認知功能障礙。