張曉麗，崔焜焱，姚建華

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長春130041)

缺血性腦卒中是人類有高致死率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率的疾病，糖尿病則是一種以高血糖和葡萄糖不耐受為主要特征的代謝疾病,易并發(fā)血管、神經(jīng)、視網(wǎng)膜、腎臟、心臟等多個(gè)系統(tǒng)與臟器的慢性損害以及功能障礙癥狀,臨床實(shí)踐證明,糖尿病已經(jīng)成為腦梗死患者發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]，糖尿病患者并發(fā)腦梗死幾率明顯高于非糖尿病患者，一方面，糖尿病患者腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病患者的1.5-3倍；另一方面，腦梗死患者的糖尿病患病率在10%-20%之間[2]。通過了解動(dòng)脈粥樣硬化的形成、促凝血機(jī)制、側(cè)支循環(huán)的代償能力等糖尿病并發(fā)急性腦梗死的多靶點(diǎn)機(jī)制，早期給予靶向干預(yù)措施，從而減少和延緩血管病變的發(fā)生和發(fā)展，降低急性腦梗死的發(fā)病率、致殘率和死亡率。

1 糖尿病并發(fā)急性腦梗死的危險(xiǎn)因素

1.1 動(dòng)脈粥樣硬化

1.1.1動(dòng)脈粥樣硬化定義及發(fā)病機(jī)制 動(dòng)脈粥樣硬化是多因素疾病，是最常見和最具有危害性的疾病。其特征是內(nèi)膜增厚，形成粥瘤或纖維斑塊，并主要累及大、中型動(dòng)脈，使動(dòng)脈壁變硬，管腔狹窄，中膜彈性減弱，并可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括缺血性心臟病、心肌梗死、腦卒中和四肢壞疽等。

動(dòng)脈粥樣硬化被看作是一個(gè)動(dòng)態(tài)、連續(xù)的幾個(gè)階段[3]，動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)復(fù)雜的和多方面的過程的疾病,在此過程中，脂蛋白聚積，內(nèi)皮功能障礙,泡沫細(xì)胞的形成,脂蛋白的保留,氧化應(yīng)激,炎癥導(dǎo)致斑塊的形成和進(jìn)展,血小板聚集,斑塊破裂,血栓的形成。高血壓、高血脂和糖尿病可致血管完整性受損，血管內(nèi)皮一旦受到損傷，就會(huì)觸發(fā)氧化應(yīng)激過程，擾亂了細(xì)胞正常的增殖和凋亡，吞噬性單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞穿透內(nèi)膜，協(xié)助脂質(zhì)氧化和隨后積聚，持續(xù)巨噬細(xì)胞和隨后的形態(tài)學(xué)改變，以及脂肪條內(nèi)泡沫細(xì)胞的形成，伴隨著平滑肌細(xì)胞發(fā)生遷移并增殖，與增殖的成纖維細(xì)胞一起形成纖維斑塊。

1.1.2動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素 動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素有年齡、脂質(zhì)紊亂、高血壓、糖尿病、高尿酸血癥、肥胖、遺傳因素等[4]，其中以糖尿病、脂質(zhì)紊亂、高血壓最為常見。

糖尿病性血管病變可涉及大、中、小動(dòng)脈，大、中血管的主要病變基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化，在患有糖尿病的患者中，老化紅細(xì)胞增多，可變性降低，導(dǎo)致血糖黏稠度增加，血小板粘附在血管壁的能力增強(qiáng)，并且加上膽固醇合成增加、脂代謝異常，很容易誘發(fā)全身性小動(dòng)脈硬化，導(dǎo)致諸多病理改變血管出現(xiàn)缺血、缺氧及玻璃樣變等[5]。高血糖常伴隨著機(jī)體一系列代謝障礙，一個(gè)可能的聯(lián)系是,與腦血管疾病有關(guān)的脂質(zhì)代謝可能在糖尿病的發(fā)展中起一定作用。糖尿病患者伴隨的糖、脂代謝紊亂會(huì)在一定程度上損害患者的血腦屏障，然后會(huì)發(fā)生缺血缺氧性損傷，提高腦梗死發(fā)生的潛在風(fēng)險(xiǎn)率。

脂質(zhì)紊亂亦為腦血管病變的危險(xiǎn)因素，脂代謝紊亂與糖代謝紊亂互相影響，共同成為糖尿病及其血管并發(fā)癥的元兇。脂質(zhì)代謝紊亂主要表現(xiàn)在血清甘油三酯(TG)和極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)升高、纖維蛋白原升高(FG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)正常或輕度升高、氧化型LDL(ox-LDL)增加、血游離脂肪酸(FFA)升高、餐后血脂升高、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低等[6]。

脂蛋白(a)(LP(a))是由肝臟合成和分泌[7],包括低密度脂蛋白膽固醇和apoB-的脂質(zhì)核心，周圍有一個(gè)獨(dú)特的糖蛋白載脂蛋白(a)(apoB-a)，含有載脂蛋白 (a),它通過二硫鍵Apo B-100 連接,使其與纖溶酶原具有很大的結(jié)構(gòu)同源性,并賦予其參與動(dòng)脈粥樣硬化的能力。LP(a)是低密度脂蛋白的遺傳變異,其水平是由基因決定的，與不良功能結(jié)局的發(fā)展有關(guān)，在腦血管疾病和糖尿病中扮演了重要角色[8,9]。糖尿病患者多伴有脂代謝異常，相關(guān)研究表明糖尿病性腦梗死患者LP(a)濃度增加的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于非糖尿病性腦梗死患者。LP(a)通過損傷內(nèi)皮細(xì)胞和改變血小板、巨噬細(xì)胞功能來促進(jìn)或加重動(dòng)脈粥樣硬化，與此同時(shí)，糖尿病易并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化。LP(a)在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的萌發(fā)、進(jìn)展和隨后的破裂中起著一定的作用，較高的 LP(a)水平可能通過以下途徑在腦卒中患者中發(fā)揮重要作用：LP(a)可能會(huì)競(jìng)爭(zhēng)、結(jié)合和抑制組織的溶栓活性，因此,LP(a)可能因干擾固有的纖維蛋白原而產(chǎn)生血栓形成作用[10,11]。同時(shí)，LP(a)與內(nèi)皮功能失調(diào)有關(guān)。LP(a)激活單核細(xì)胞,與斑塊巨噬細(xì)胞同質(zhì)化,刺激平滑肌細(xì)胞,并可能誘發(fā)炎癥。

在動(dòng)脈的長期加壓作用下，動(dòng)脈內(nèi)膜增厚，玻璃樣變性，纖維化增生，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成與發(fā)展；另外長期高血壓導(dǎo)致動(dòng)脈管壁的彈力纖維承受的壓力負(fù)荷增大，血管壁的張力與應(yīng)切力改變，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，增加血管壁的通透性，利于脂蛋白浸潤至內(nèi)膜、單核巨噬細(xì)胞及中膜平滑肌細(xì)胞遷移等過程發(fā)生。

肥胖可升高血壓，造成脂代謝紊亂、胰島素抵抗等，同時(shí)肥胖患者體內(nèi)存在低脂聯(lián)素水平，其可改變動(dòng)脈壁氧化狀態(tài)和全身氧化應(yīng)激，從而損傷患者血管內(nèi)皮細(xì)胞，最終形成頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊[12]。

尿酸作為一種微結(jié)晶，沉積于血管壁，產(chǎn)生的慢性炎癥可直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，另外，高尿酸血癥可促進(jìn)LDL氧化和脂質(zhì)過氧化，且高尿酸常伴隨高胰島素血癥和胰島素抵抗，引起動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。

1.2 促凝血機(jī)制

1.2.1凝血相關(guān)因子在血栓形成中的作用 血管內(nèi)皮功能障礙時(shí)，血管內(nèi)皮調(diào)節(jié)血管運(yùn)動(dòng)張力的整體作用受到損害。內(nèi)皮功能障礙不僅與一氧化氮(NO)的減少、血管活性受損、凝血活性增強(qiáng)和血小板聚集有關(guān),但它也被發(fā)現(xiàn)與化學(xué)活性物質(zhì),細(xì)胞粘附分子,細(xì)胞因子和活性氧的內(nèi)皮生成 (ROS) 的增強(qiáng)表達(dá)相關(guān)，正常的血管內(nèi)皮作為物理屏障，具有阻止白細(xì)胞(主要是單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞)黏附的內(nèi)在平衡功能，但在內(nèi)皮細(xì)胞受到機(jī)械損傷、應(yīng)激、感染或者活性氧等刺激下致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，在氧化應(yīng)激反應(yīng)刺激下高表達(dá)黏附分子，與此同時(shí)分泌趨化因子，促進(jìn)白細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、血小板等粘附、滾動(dòng)和浸潤至內(nèi)膜層[13]，放大炎癥環(huán)境，誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的形成。

1.2.2糖尿病人凝血相關(guān)黏附因子高凝機(jī)制 糖尿病會(huì)損害內(nèi)皮一氧化氮合酶的活性,并提高ROS的產(chǎn)生,從而導(dǎo)致NO生物利用度的降低,從而導(dǎo)致親動(dòng)脈粥樣硬化的改變，內(nèi)皮功能障礙水平的生物標(biāo)志物增加(如VCAM-1,vWF因子),和全身炎癥標(biāo)志物(如TNF-α和CRP)。在糖尿病等危險(xiǎn)因素存在的情況下,VCAM-1 和ICAM-1 表達(dá)將被掩蓋,從而介導(dǎo)白細(xì)胞的內(nèi)皮表面粘附,并與糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。VCAM-1 是一種蛋白質(zhì)介導(dǎo)的粘附因子,它介導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合。它通常在血管內(nèi)皮細(xì)胞和其他種類的細(xì)胞表達(dá),如平滑肌細(xì)胞。此外,它可能參與單核細(xì)胞的招募動(dòng)脈粥樣硬化病變,并影響血管炎癥的開始和其進(jìn)展。高血糖、胰島素有效性受損可引發(fā)全身炎癥和降低NO的生物利用度，是導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙的主要原因[14,15]。胰島素在代謝穩(wěn)態(tài)及其血管舒張作用中具有重要作用。在胰島素抵抗中,內(nèi)皮依賴性血管舒張反應(yīng)受損[16]。細(xì)胞黏附因子家族[17]包括血清細(xì)胞黏附分子-1(ICAM-1)、活化白細(xì)胞細(xì)胞黏附分子(ALCAM)、血管細(xì)胞黏附分子(VCAM)、血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1(PECAM-1)等生化指標(biāo)，這些黏附分子在血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的平衡中起重要作用，可通過抑制NF?B的活動(dòng)[18]，調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)的遷移、黏附分子介導(dǎo)的免疫反應(yīng)作用；它在調(diào)節(jié)骨表型和造血功能以及免疫反應(yīng)中起作用[19]，可以引起機(jī)體免疫紊亂。細(xì)胞黏附因子家族在維持機(jī)體血管內(nèi)皮功能中起一定的作用，而內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂可促進(jìn)機(jī)體炎癥反應(yīng)程度及免疫功能的紊亂[20,21]。糖尿病合并急性腦梗死患者血清ICAM、ALCAM、VCAM、PECAM-1等生化指標(biāo)的水平與神經(jīng)功能的缺損程度呈正相關(guān)，由此可推測(cè)ICAM等細(xì)胞黏附因子通過引起內(nèi)皮功能障礙，從而影響糖尿病合并腦梗死炎癥反應(yīng)及免疫功能紊亂增加。

1.3 側(cè)支循環(huán)代償

1.3.1血栓發(fā)生側(cè)支循環(huán)代償差 腦側(cè)支循環(huán)是指在主要血管失效時(shí)，維持腦血流穩(wěn)定的輔助血管網(wǎng)絡(luò)。在大腦的供血?jiǎng)用}嚴(yán)重狹窄或閉塞時(shí)，受阻動(dòng)脈遠(yuǎn)端缺血，血流可通過側(cè)支或新形成的血管吻合到達(dá)缺血區(qū)域，進(jìn)而可對(duì)缺血組織進(jìn)行不同程度的灌注代償。在急性腦梗死患者中,腦缺血后的再灌注可以通過側(cè)向或動(dòng)脈血運(yùn)重建來實(shí)現(xiàn)[22]

腦動(dòng)脈的發(fā)生狀況決定了側(cè)支循環(huán)的程度以及建立速度[23]，一般急性腦梗死發(fā)病急驟，管徑較粗大動(dòng)脈血管如大腦中動(dòng)脈狹窄或閉塞后，不能及時(shí)建立有效的側(cè)支循環(huán)或側(cè)支循環(huán)開放不佳，腦組織缺血區(qū)不能得到有效的灌注代償[24]。

1.3.2糖尿病導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)代償差的機(jī)制 目前已知多種促血管生長因子如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維生長因子(bFGF)、血管緊張素(Ang)參與調(diào)節(jié)腦梗死患者的新生血管形成和血管再通，其在缺血性腦損傷的病理發(fā)展和修復(fù)過程中發(fā)揮著重要作用,隨著神經(jīng)細(xì)胞缺血壞死，VEGF、FGF的表達(dá)降低，分析可能是梗死區(qū)神經(jīng)元受損或死亡細(xì)胞過多致VEGF、bFGF蛋白合成障礙[25]。其中以血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)與急性腦梗死的發(fā)生密切相關(guān)。VEGF是一種作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的多功能因子[26]，是內(nèi)皮細(xì)胞特異性的促有絲分裂素，在許多生理(血管生成、生長和器官修復(fù))和病理(血管疾病)過程起著關(guān)鍵作用，能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增殖和遷移，形成新生血管，建立三級(jí)血管代償途徑，刺激VEGF分泌的主要因素有高血糖、缺血缺氧等，糖尿病患者由于體內(nèi)長期高血糖水平以及平時(shí)血糖控制不達(dá)標(biāo)，引起VEGF水平上調(diào)，并在一定程度上失去了應(yīng)激性增高的能力，此外，不能實(shí)現(xiàn)血管再生和神經(jīng)保護(hù)在腦梗死急性期的作用，可推測(cè)這是糖尿病并發(fā)急性腦梗死患者預(yù)后不良的原因之一[27]。在單核細(xì)胞遷移實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)[28]:側(cè)支循環(huán)重構(gòu)的核心過程在細(xì)胞學(xué)層面是單核細(xì)胞向VEGF-A的遷移,糖尿病個(gè)體繼發(fā)于單核細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)缺陷，這種單核細(xì)胞遷移能力嚴(yán)重受損,導(dǎo)致動(dòng)脈反應(yīng)減少,對(duì)側(cè)枝循環(huán)的建立有明顯減弱作用，對(duì)于糖尿病患者，血管損傷以血管主干及其分叉處損傷尤為明顯，且患糖尿病時(shí)間越長，血管病變支數(shù)更多、狹窄率越高，側(cè)枝循環(huán)開放越少，狹窄程度越高，整體情況越差。

2 糖尿病并發(fā)急性腦梗死的干預(yù)措施

糖尿病并發(fā)急性腦梗死患者卒中后病死率及腦卒中風(fēng)險(xiǎn)高于非糖尿病并發(fā)急性腦梗死患者，其卒中預(yù)后明顯差于非糖尿病性患者。通過研究糖尿病并發(fā)急性腦梗死的多靶點(diǎn)發(fā)病機(jī)制(動(dòng)脈粥樣硬化的形成、促凝血機(jī)制、側(cè)枝循環(huán)的代償能力)，可以給予早期預(yù)防及個(gè)體治療方案提供針對(duì)性理論依據(jù)。例如通過早期檢測(cè)脂蛋白(a)、細(xì)胞黏附因子等，可預(yù)測(cè)合并糖尿病的急性腦梗死的發(fā)生的可能性。

糖尿病并發(fā)急性腦梗死患者存在更明顯的炎性反應(yīng),臨床除給予患者降血糖常規(guī)治療外，及時(shí)給予他汀類藥物降血脂、抗炎、抗氧化尤為重要。同時(shí)可應(yīng)用血管活性藥物和溶栓藥物減少血管內(nèi)皮的損傷及降低血液黏度，盡量減少卒中帶來的危害。

側(cè)支循環(huán)是影響腦缺血卒中的發(fā)生與轉(zhuǎn)歸的重要因素，在患者發(fā)生急性腦梗死時(shí)，大腦自主調(diào)節(jié)受到一定的損害，隨著血壓的變化，腦血流急劇變化，適當(dāng)提高血壓可增加開放側(cè)支循環(huán)提高腦灌注。在臨床實(shí)踐中，目前的應(yīng)用如丁苯酞注射液、尤瑞克林注射液可抑制血小板聚集，增加腦組織微血管的數(shù)量，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的建立，改善微循環(huán)，進(jìn)而可減少梗死面積并阻止血栓的進(jìn)一步擴(kuò)大，從而阻止病情進(jìn)展[29]。