中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院張?zhí)煊?、劉勁松團隊聯(lián)合廣州市胸科醫(yī)院、深圳市第三人民醫(yī)院，以及瑞典奧爾巴諾瓦大學(xué)等單位合作發(fā)現(xiàn)增強而非抑制谷氨酸激酶（glutamate kinase，GK）活性可殺死結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb），簡稱結(jié)核菌。相關(guān)研究在線發(fā)表于《細胞—化學(xué)生物學(xué)》。據(jù)悉，張建存和朱強課題組給予了大力協(xié)助。

結(jié)核?。╰uberculosis，TB）是由Mtb引起的致死性疾病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織2016年以來公布的數(shù)據(jù)顯示，TB已經(jīng)重新持續(xù)成為世界第一大傳染病，每年新發(fā)病例超過1000萬人，造成死亡的人數(shù)持續(xù)在160萬人。

“近幾年來，隨著耐藥Mtb、Mtb與HIV共感染以及其他免疫力下降人群感染Mtb不斷增加等，TB死灰復(fù)燃。為此，研發(fā)高效、低毒的新型抗TB藥物迫在眉睫。”張?zhí)煊钫f，目前靶向篩選抗TB藥物研發(fā)的策略幾乎都是尋找Mtb關(guān)鍵代謝酶的抑制劑。

研究人員發(fā)現(xiàn)GK可能成為抗TB藥物的新靶標。新的喹啉類化合物Z0930/Z0933以前藥的形式起作用。其活性形式通過與脯氨酸競爭結(jié)合GK增強而非抑制GK的活性，可以破壞脯氨酸合成通路的反饋抑制，進而影響電子傳遞鏈，導(dǎo)致產(chǎn)生過多的活性氧（reactive oxygen species，ROS），從而殺死Mtb。突變的GK活性不受化合物Z0930/Z0933的影響，從而導(dǎo)致Mtb可以忍受較高濃度這類化合物。GK的突變點A226S可能位于Z0930/Z0933結(jié)合位點。

該研究揭示了GK可能成為抗TB藥物的新靶標；靶向GK的化合物等經(jīng)過優(yōu)化、改造可能開發(fā)出具有新機制的抗Mtb的候選藥物；基于靶標的抗TB藥物發(fā)現(xiàn)策略，不應(yīng)僅僅是篩選抑制劑，酶活性增強劑同樣也有望成為新藥。

據(jù)了解，該研究首次報道了小分子增強而不是抑制代謝酶的活性可成為潛在抗TB藥物的新策略。