中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院張?zhí)煊?、劉勁松團(tuán)隊(duì)聯(lián)合廣州市胸科醫(yī)院、深圳市第三人民醫(yī)院，以及瑞典奧爾巴諾瓦大學(xué)等單位合作發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)而非抑制谷氨酸激酶（glutamate kinase，GK）活性可殺死結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb），簡稱結(jié)核菌。相關(guān)研究在線發(fā)表于《細(xì)胞—化學(xué)生物學(xué)》。據(jù)悉，張建存和朱強(qiáng)課題組給予了大力協(xié)助。

結(jié)核?。╰uberculosis，TB）是由Mtb引起的致死性疾病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織2016年以來公布的數(shù)據(jù)顯示，TB已經(jīng)重新持續(xù)成為世界第一大傳染病，每年新發(fā)病例超過1000萬人，造成死亡的人數(shù)持續(xù)在160萬人。

“近幾年來，隨著耐藥Mtb、Mtb與HIV共感染以及其他免疫力下降人群感染Mtb不斷增加等，TB死灰復(fù)燃。為此，研發(fā)高效、低毒的新型抗TB藥物迫在眉睫?！睆?zhí)煊钫f，目前靶向篩選抗TB藥物研發(fā)的策略幾乎都是尋找Mtb關(guān)鍵代謝酶的抑制劑。

研究人員發(fā)現(xiàn)GK可能成為抗TB藥物的新靶標(biāo)。新的喹啉類化合物Z0930/Z0933以前藥的形式起作用。其活性形式通過與脯氨酸競爭結(jié)合GK增強(qiáng)而非抑制GK的活性，可以破壞脯氨酸合成通路的反饋抑制，進(jìn)而影響電子傳遞鏈，導(dǎo)致產(chǎn)生過多的活性氧（reactive oxygen species，ROS），從而殺死Mtb。突變的GK活性不受化合物Z0930/Z0933的影響，從而導(dǎo)致Mtb可以忍受較高濃度這類化合物。GK的突變點(diǎn)A226S可能位于Z0930/Z0933結(jié)合位點(diǎn)。

該研究揭示了GK可能成為抗TB藥物的新靶標(biāo)；靶向GK的化合物等經(jīng)過優(yōu)化、改造可能開發(fā)出具有新機(jī)制的抗Mtb的候選藥物；基于靶標(biāo)的抗TB藥物發(fā)現(xiàn)策略，不應(yīng)僅僅是篩選抑制劑，酶活性增強(qiáng)劑同樣也有望成為新藥。

據(jù)了解，該研究首次報(bào)道了小分子增強(qiáng)而不是抑制代謝酶的活性可成為潛在抗TB藥物的新策略。