邰新娟，馬洪鳳

（西安醫(yī)學(xué)院附屬寶雞醫(yī)院，寶雞721006）

復(fù)方右旋糖酐40注射液是臨床上常用的血容量擴(kuò)充劑，具有提高血漿膠體滲透壓、防止紅細(xì)胞和血小板聚集、降低血液黏滯度、改善微循環(huán)和組織灌流量及抗血栓形成等作用，廣泛應(yīng)用于各種休克、血栓性疾病和外科手術(shù)后等。隨著在臨床的廣泛應(yīng)用，一些新的藥物不良反應(yīng)(ADR)或一些ADR新的發(fā)生特點(diǎn)逐漸被展現(xiàn)出來(lái)。本文4例患者引發(fā)全身瘙癢均是在應(yīng)用復(fù)方右旋糖酐40注射液結(jié)束后或長(zhǎng)時(shí)間使用后出現(xiàn)的，在臨床上非常少見(jiàn)。本文就臨床藥師參與治療的復(fù)方右旋糖酐40注射液導(dǎo)致遲發(fā)型全身瘙癢進(jìn)行分析，為臨床安全用藥提供參考。

1 臨床資料

例1：患者，女，32歲。主因停經(jīng)77天、陰道間斷流血1月余、下腹疼痛1小時(shí)于2017年4月27日入院，臨床診斷為左側(cè)輸卵管妊娠流產(chǎn)，既往無(wú)藥物過(guò)敏史。入院立即行腹腔鏡下左側(cè)輸卵管切除術(shù)，術(shù)后給予復(fù)方右旋糖酐40注射液250ml，靜脈滴注，每日1次；注射用阿莫西林克拉維酸鉀1.2g+0.9%氯化鈉注射液100ml，靜脈滴注，每日2次；奧硝唑氯化鈉注射液0.5g，靜脈滴注，每日1次。5月4日患者康復(fù)出院，5月10日患者訴全身瘙癢，針刺樣瘙癢，加重時(shí)奇癢難忍，癢無(wú)定處，此起彼伏，游走不定，查體未見(jiàn)皮疹，未見(jiàn)皮膚顏色改變，自行口服抗過(guò)敏藥物氯雷他定片10mg，每日1次，癥狀改善不明顯，后又口服中藥湯劑（具體不明），約1月余癥狀才緩慢消失。

例2：患者，女，29歲。主因發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤5年，要求手術(shù)治療于2017年5月2日入院，臨床診斷為子宮肌瘤，既往無(wú)藥物過(guò)敏史。5月4日行經(jīng)腹腔鏡子宮肌瘤剔除術(shù)，術(shù)后給予復(fù)方右旋糖酐40注射液250ml，靜脈滴注，每日1次；注射用阿莫西林克拉維酸鉀1.2g+0.9%氯化鈉注射液100ml，靜脈滴注，每日2次；奧硝唑氯化鈉注射液0.5g，靜脈滴注，每日1次；注射用泮托拉唑鈉40mg+0.9%氯化鈉注射液100ml，靜脈滴注，每日1次。5月9日患者康復(fù)出院，5月17日患者訴全身持續(xù)性瘙癢，癢至骨髓，位置不定，上半身及腋下尤甚，未見(jiàn)皮疹及皮膚顏色改變，未做處理，約1個(gè)月后癥狀逐漸緩解。

例3：患者，女，51歲。主因體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)宮頸病變半年于2017年5月9日入院，臨床診斷為宮頸上皮內(nèi)瘤變1級(jí)，既往無(wú)藥物過(guò)敏史。5月11日行宮頸截切術(shù)，術(shù)后給予復(fù)方右旋糖酐40注射液250ml，靜脈滴注，每日1次；注射用阿莫西林克拉維酸鉀1.2g+0.9%氯化鈉注射液100ml，靜脈滴注，每日2次。5月16日患者康復(fù)出院，5月23日患者訴全身瘙癢，針刺樣瘙癢，全身游走，無(wú)固定位置，時(shí)輕時(shí)重，無(wú)皮疹，無(wú)皮膚變色，患者自行購(gòu)買(mǎi)口服氯雷他定片，效果不佳，約1個(gè)月后患者癥狀減輕。

例4：患者，男，56歲。主因左胸部刀刺傷出血，疼痛1小時(shí)于2017年3月17日入院，臨床診斷為胸部開(kāi)放性外傷、左肺下葉裂傷、左側(cè)血?dú)庑兀韧鶡o(wú)藥物過(guò)敏史。3月18日行左肺刀刺傷修補(bǔ)以及左側(cè)胸腔閉式引流術(shù)，術(shù)后給予復(fù)方右旋糖酐40注射液250ml，靜脈滴注，每日1次；注射用七葉皂苷鈉20mg+5%葡萄糖注射液250ml，靜脈滴注，每日1次；硫酸依替米星注射液150mg+0.9%氯化鈉注射液100ml，靜脈滴注，每日2次。4月5日患者輸完復(fù)方右旋糖酐40注射液后突感全身瘙癢，查體未發(fā)現(xiàn)皮膚顏色異常及皮疹，給予氯雷他定片10mg口服，每日1次，同時(shí)靜脈滴注葡萄糖酸鈣注射液、維生素C注射液，直至4月10日患者癥狀緩解。

2 討論

2.1 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

本組患者中3例均在用藥結(jié)束后6～10日發(fā)生全身瘙癢的癥狀，1例是在用藥第15日發(fā)生全身瘙癢的癥狀；4例都是在首次用藥13～22日后出現(xiàn)上述癥狀的。4例患者集中在同一時(shí)間段，相同藥物的廠家和批號(hào)一致，發(fā)生的癥狀也一致；4例患者合并用藥較多，但都使用同一種藥物復(fù)方右旋糖酐40注射液。查閱相關(guān)文獻(xiàn)，2000年朱玉祥[1]等發(fā)表20例右旋糖酐10注射液致頑固性全身瘙癢無(wú)皮疹的報(bào)道；2007年李惠萍[2]等報(bào)道低分子右旋糖酐致皮膚瘙癢15例。考慮復(fù)方右旋糖酐40注射液與遲發(fā)型全身瘙癢的關(guān)聯(lián)程度較高，用藥及ADR的發(fā)生時(shí)間順序合理，且不良反應(yīng)經(jīng)過(guò)抗過(guò)敏處理后也逐漸緩解，但不能排除合并用藥的作用，所以根據(jù)ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3]進(jìn)行全面評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)結(jié)果為可能。

2.2 發(fā)生機(jī)制

復(fù)方右旋糖酐40注射液為復(fù)方制劑，其主要組分為每1ml含右旋糖酐40 100mg、氯化鈣0.2mg、氯化鉀0.3mg、氯化鈉6.0mg、乳酸鈉3.1mg。主要成分為右旋糖酐40，分子量為40 000。右旋糖酐是其系蔗糖經(jīng)腸膜狀明串珠菌-1226(Leuconostoc mesenteroides)發(fā)酵合成的一種高分子葡萄糖聚合物。由于聚合的葡萄糖分子數(shù)目不同，而產(chǎn)生不同分子量的產(chǎn)品。低分子右旋糖酐制劑中常含有少量大分子右旋糖酐。旋糖酐導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生與分子量有關(guān)，分子量越高，過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率越高[4]。遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)是一種由免疫復(fù)合物介導(dǎo)的Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)[5]，患者表現(xiàn)為全身皮膚奇癢，呈游走性，無(wú)皮疹屬于此型；這類(lèi)皮膚瘙癢反應(yīng)的遷延性長(zhǎng)，1～2個(gè)月后才逐漸消失[6]。右旋糖苷40為一大分子化合物，易和一些藥物結(jié)合成絡(luò)合物或復(fù)合物，后者常有不同于原物的活性，從而影響藥效或發(fā)生其他的藥理學(xué)配伍變化，因此應(yīng)盡量避免聯(lián)合用藥[7]。同時(shí)我們觀察到不同批號(hào)的復(fù)方右旋糖酐40發(fā)生遲發(fā)型全身瘙癢的概率不同，低分子右旋糖酐制劑中常含有少量大分子右旋糖酐，可能各批次產(chǎn)品的分子量均勻程度不同，輸注含有過(guò)量分子量＞50 000的右旋糖酐經(jīng)數(shù)天后，體內(nèi)滯留大量無(wú)法排出又無(wú)法分解的大分子右旋糖酐，可能會(huì)沉積在外周毛細(xì)血管尾端，發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，致使局部微循環(huán)受損，引起瘙癢[8]。蓄積的程度與連續(xù)用藥的劑量及時(shí)間成正比關(guān)系。用藥時(shí)間越長(zhǎng)，皮膚瘙癢的持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，一般在連續(xù)用藥7天后(即用藥在200g以上)開(kāi)始出現(xiàn)皮膚瘙癢[9]。該4例患者的全身瘙癢都是在長(zhǎng)時(shí)間用藥后發(fā)生的，且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，使用藥物為同一批次，符合上述分析；同時(shí)4例不良反應(yīng)中都存在合并用藥的情況，并且多合并如青霉素類(lèi)抗生素與中成藥注射液等常見(jiàn)的易致敏藥物，加大不良反應(yīng)發(fā)生的可能性。

2.3 預(yù)防與治療

對(duì)于復(fù)方右旋糖酐40注射液，大多報(bào)道的是其引發(fā)的速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)及過(guò)敏性休克，但臨床工作中也應(yīng)警惕遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，可能觀察這類(lèi)反應(yīng)存在時(shí)間周期長(zhǎng)、反應(yīng)大多輕而隱匿、特異性不強(qiáng)、用藥復(fù)雜難以判斷等困難，所以臨床實(shí)際中幾乎不能預(yù)防其發(fā)生，我們能做的就是用藥前仔細(xì)詢問(wèn)過(guò)敏史，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，減少合并用藥，縮短用藥療程，用藥結(jié)束后仍要定時(shí)詢?cè)L患者，不可大意。一旦發(fā)生癥狀，立即停藥，積極治療，選用1～2種抗組胺藥、維生素C、葡萄糖酸鈣等治療；對(duì)于皮疹較多、瘙癢嚴(yán)重或伴低熱者加用糖皮質(zhì)激素，爭(zhēng)取盡快緩解患者的癥狀。