李慧芳 楊貴榮 楊長春▲

1.解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心南樓一科，北京 100039；2.解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100039

數(shù)據(jù)顯示我國成人血脂異常發(fā)病率已上升至40.4%[1]，成為嚴(yán)重影響我國居民身體健康的危險(xiǎn)因素。2015年數(shù)據(jù)報(bào)告，我國約4.9% 的成年人患有 高TC血癥[2]；而高TG血癥的患病人群則達(dá)到13.1%[3]。權(quán)威研究分析，隨著老齡化發(fā)展，如果不良生活方式得不到明顯改變，預(yù)計(jì)在2010 ～ 2030年間我國因血脂異常導(dǎo)致ASCVD（動脈粥樣硬化性血管?。┑睦龜?shù)將增加920萬[4]，這預(yù)示未來我國血脂異常人口將持續(xù)增加，相關(guān)疾病的發(fā)生率繼續(xù)走高，血脂異常的防治任務(wù)艱巨。

血脂異常的防治措施主要包括生活方式干預(yù)和藥物干預(yù)。他汀類藥物作為目前調(diào)脂治療的一線藥物[5-6]，適用于高膽固醇血癥、混合性高脂血癥和心血管病患者，但是也面臨著很多問題，如降脂達(dá)不到目標(biāo)值，不能有效降低終點(diǎn)事件發(fā)生及肝損害，肌肉溶解等不良反應(yīng)等[7-8]。因此，各國學(xué)者針對血脂代謝的各個環(huán)節(jié)進(jìn)行調(diào)脂藥的研發(fā)，非他汀類藥物應(yīng)運(yùn)而生并迅速發(fā)展。2016年ACC非他汀類藥物共識，肯定了非他汀類藥物，如 膽固醇吸收抑制劑-依折麥布、PCSK9抑制劑等的療效，2019年，歐 洲 心 臟 病 學(xué) 會（European Society of Cardiology，ESC）和歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會（European Atherosclerosis Society，EAS）聯(lián) 合 發(fā) 布了《2019年ESC/EAS血脂異常管理指南》更是將 PCSK9抑制劑上升為 IA級推薦，依折麥布上升為 IB級推薦。因此，非他汀類藥物的調(diào)血脂作用不可忽視，本文重點(diǎn)就近年來常見的非他汀類藥物從作用機(jī)制、安全性和實(shí)踐應(yīng)用等方面進(jìn)行綜述論述，以強(qiáng)調(diào)非他汀類藥物發(fā)揮血脂治療的重要作用及意義。

1 貝特類藥物

貝特類又稱苯氧芳酸類，作用機(jī)制是通過直接激活核膜上的過氧化物酶體增殖物，間接激活受體α來誘導(dǎo)脂蛋白脂酶（LPL）表達(dá)，促進(jìn)脂蛋白顆粒中甘油三酯（TG）水解，從而實(shí)現(xiàn)降低血液中TG水平[9]。研究證實(shí)，貝特類藥物能使血漿TG降低30%以上，LDL-C降低超過15%，HDL-C增加5%～15%[10]。貝特類藥物的主要適應(yīng)證為：高甘油三酯血癥或混合型高脂血癥。常見的貝特類藥物有環(huán)丙貝特、非諾貝特和吉非羅齊等。

臨床實(shí)踐 HHS研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用吉非羅齊能夠降低高危冠心病血脂異?；颊逿C 11%，LDL-C 10%，TG 43%，同時(shí)升高 HDL-C 10%。5年隨訪后統(tǒng)計(jì)得出結(jié)論，給予吉非羅齊調(diào)節(jié)血脂后，使心臟終點(diǎn)事件的發(fā)生概率下降了34%，非致死性心肌梗死發(fā)生率減少37%[11]。FIELD研究結(jié)果顯示，非諾貝特的應(yīng)用可使LDL- C降低11%， TG水平降低29%，但是HDL- C升高幅度僅為5%，能夠使心臟終點(diǎn)事件下降11%[12]。貝特類藥物的聯(lián)合應(yīng)用是研究的熱點(diǎn)，如 FACT， SAFAR研究通過他汀類與貝特類藥物聯(lián)合治療，得出聯(lián)合應(yīng)用顯著優(yōu)于他汀類單一用藥的結(jié)論，均可有效降低LDL- C、TG水平，升高HDL-C[13-14]。另外，還有研究證實(shí)貝特類作為調(diào)節(jié)血脂異常的藥物，用于治療脂蛋白腎?。↙PG）的效果及長期預(yù)后良好[15]。

因此，貝特類作為改善血脂異常的藥物，盡管存在胃腸反應(yīng)、惡心、腹瀉、肝損害等不良反應(yīng)，但不可否認(rèn)患者受益明顯大于不足。我們期待出現(xiàn)更多貝特類通過改善血脂異常，治療其他相關(guān)疾病的研究。

2 煙酸類

煙酸類又稱尼克酸，作用因給藥劑量而不同，小劑量時(shí)作為維生素使用，大劑量時(shí)有明顯的降脂作用。有學(xué)者認(rèn)為煙酸通過抑制極低密度脂蛋白合成，增加載脂蛋白A-Ⅰ（ApoA-Ⅰ）合成并阻斷其被肝臟攝取，從而提高血液高密度脂蛋白的含量[16]。研究發(fā)現(xiàn)，煙酸具有抑制肝臟TG的合成及VLDL/LDL的分泌，發(fā)揮降低血漿TC和TG，同時(shí)升高HDL的作用[17-18]。

多項(xiàng)聯(lián)合他汀類藥物治療的研究[19-21]結(jié)果顯示，煙酸聯(lián)合他汀類治療可明顯升高HDL，降低LDL及TG，證實(shí)他汀類藥物與煙酸聯(lián)合治療可顯著改善血脂異常，優(yōu)于單一他汀類用藥效果，但煙酸類藥不能單獨(dú)應(yīng)用。Boden等[22]及HPS2-THRIVE Collaborative Group等[23]的研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，他汀類藥物聯(lián)合煙酸可明顯改善血脂狀況，但對減少心臟終點(diǎn)事件，如心肌梗死， 急性冠脈綜合征等無影響。而Lavigne等[24]報(bào)道的系統(tǒng)評價(jià)研究報(bào)告則指出聯(lián)合煙酸治療可降低心血管事件及終點(diǎn)事件的發(fā)生率。

以上研究提示在他汀類藥物聯(lián)合煙酸應(yīng)用治療方面，各國學(xué)者普遍認(rèn)可其調(diào)節(jié)血脂異常的作用，但是對于其是否能夠降低心臟終點(diǎn)事件的發(fā)生，尚未達(dá)成一致意見，有待進(jìn)一步深入研究。

3 膽固醇吸收抑制劑

膽固醇吸收抑制劑通過抑制膽固醇的吸收減少其來源，以實(shí)現(xiàn)降低血脂的目的。目前，該類藥物僅有依折麥布被批準(zhǔn)用于臨床，通過口服藥物后在體內(nèi)生成依折麥布-葡萄糖苷酸，競爭性抑制小腸黏膜刷狀緣上的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白- Niemann- Pickc1- Like1蛋白（NPC1 L1）的活性，從而直接抑制腸黏膜吸收膽固醇。服用依折麥布后可使膽固醇在小腸的吸收量減少50%以上，同時(shí)LDL- C可 降低17%～23%，TC降低超過15%，但不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率[25]。

臨床研究[26-28]表明，依折麥布可單獨(dú)或聯(lián)合他汀類藥物治療以高膽固醇為主的血脂異常，其聯(lián)合效果明顯優(yōu)于單一應(yīng)用他汀類藥物，且降脂力度與兩種藥物的劑量呈正相關(guān)，可更有效地降低LDL- C，降低非高密度脂蛋白膽固醇（non- HDL- C）、TG，升高 HDL- C，而 不良反應(yīng)發(fā)生率無差異。

總之，依折麥布單獨(dú)或者聯(lián)合他汀類藥物用于血脂調(diào)節(jié)，具有更強(qiáng)地降脂效果，降低心臟終點(diǎn)事件發(fā)生的特點(diǎn)，而且不會增加不良事件的發(fā)生，安全性好。2019年 ESC/EAS血脂異常指南將其上升為 IB級推薦，使其成為聯(lián)合治療血脂異常的首選方案。

4 前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制劑等

PCSK9基因存在于人體基因庫內(nèi)，可編碼 PCSK9前蛋白原，隨后 PCSK9前蛋白原裂解形成PCSK9蛋白，與肝細(xì)胞表面的低密度脂蛋白受體（LDL-R）相結(jié)合使其降解，進(jìn)而升高血漿LDL-C，而PCSK9抑制劑可競爭性地抑制 PCSK9與LDL-R相結(jié)合，從而降低血漿 LDL-C水平[29]。臨床上抑制PCSK9的藥物主要是反義寡核苷酸 PCKS9受體抗體以及小干擾RNA。

關(guān)于反義寡核苷酸，Lindholm等[30]在臨床前研究中證實(shí)，PCSK9反義寡核苷酸降低LDL-C的效果好且作用時(shí)間持久。雖然反義寡核苷酸的前景看似很好，但目前還沒有可提供結(jié)論的臨床研究。目前已研制出多種受體抗體，具有代表性的有單抗REGN727（如alirocumab），PCSK9抑制劑AMG145（如evorocumab）和單克隆抗體RN316。針對 PCSK9受體抗體已有大量臨床研究，如GAUSS試驗(yàn)，RUTHERFORD試驗(yàn)等，均提示PCSK9抑制劑這種新型降LDL-C的靶向藥物在臨床試驗(yàn)開展階段表現(xiàn)優(yōu)異，效果顯著，安全性好，這將為臨床降低LDL- C提供一種新的治療思路[31-33]，我們也非常期待更多試驗(yàn)，更準(zhǔn)確數(shù)據(jù)證實(shí)。另外，還有一種針對PCSK9信使RNA人工合成的小干擾RNAInclisiran，同樣可以降低LDL-C水平。臨床試驗(yàn)研究ORION-1[34]于2017年公布證實(shí)Inclisiran不僅可以有效降低LDL-C和PCSK9水平，而且給藥頻次少，藥效維持時(shí)間久。

另有研究證實(shí)，其他類藥物如他汀類，貝特類以及依折麥布等均可上調(diào) PCSK9基因的表達(dá)，抑制PCSK9的生成，從而影響其調(diào)脂效果[35]，因此 PCSK9抑制劑作為新型調(diào)脂藥物，備受眾多研究者關(guān)注。 雖然目前 PCSK9抑制劑治療的臨床試驗(yàn)研究對象大多為歐洲人群，該類調(diào)脂藥物用于非歐洲人群，其療效及安全性是否與目前結(jié)論一致仍有待進(jìn)一步的研究，但 2019年ESC/EAS血脂異常指南還是將 PCSK9抑制劑上升為 IA級推薦用藥，支持 PCSK9抑制劑的安全性和有效性。因此，PCSK9抑制劑未來可期。

5 膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP）抑制劑

膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP）可以把膽固醇從HDL轉(zhuǎn)運(yùn)到VLDL或LDL，以實(shí)現(xiàn)降低HDL，升高VLDL或LDL，導(dǎo)致血脂異常。因此，CETP抑制劑通過抑制HDL的轉(zhuǎn)運(yùn)，升高 HDL-C的同時(shí)還能使其變性，從而促進(jìn)膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)及膽固醇的流出，以達(dá)到調(diào)整血脂異常的目的[36]。近年來，CETP抑制劑已成為調(diào)脂藥物研究的熱點(diǎn)，相關(guān)的報(bào)道有torcetrapib, dalcetrapib anacetrapib evacetrapib[37]及BAY60-5521和 JNJ-28545595[38]，其中后兩種藥物仍未進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

目前關(guān)于CETP 抑制劑，torcetrapib dalcetrapib evacetrapib的臨床研究因?yàn)楦鞣N不詳?shù)囊蛩?，研究終止。僅有關(guān)于anacetrapib的 HPS3/ TIMI55- REVEA臨床研究順利進(jìn)行，并得到陽性結(jié)果，證實(shí)在他汀類藥物規(guī)范治療的基礎(chǔ)上加用anacetrapib可以升高 HDL-C，降低LDL-C，而且可一定程度地減少心臟終點(diǎn)事件的發(fā)生[39]。CETP抑制劑anacetrapib臨床研究結(jié)果引起醫(yī)學(xué)界強(qiáng)烈的反響，因此，CETP抑制劑 anacetrapib未來或可成為輔助他汀類治療血脂異常的重要藥物，聯(lián)合發(fā)揮協(xié)同作用，這有待更多的學(xué)者投入研究證實(shí)。

6 其他類型新型藥物參與脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)

除上述幾類比較熱門的非他汀類藥物外，近年來還有針對脂質(zhì)代謝過程中各靶點(diǎn)研發(fā)的其他新型非他汀類藥物，也是研究的熱點(diǎn)且成績斐然。

6.1 載脂蛋白 B100（ ApoB100） 合成抑制劑-Mipomersen

ApoB100參與脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，是構(gòu)成LDL-C、中密度脂蛋白膽固醇 （IDL-C）、VLDL-C、LP（a）的不可缺少的結(jié)構(gòu)蛋白。Mipomersen是一種反義寡核苷酸，通過抑制 ApoB100 mRNA的翻譯，減少 ApoB10的生成，從而間接地減少 LDL和 VLDL的生成，該藥于2013年由美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）[40]。

6.2 微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MTP）抑制劑- Lomitapide

微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（microsomal triglyceride transfer protein，MTP）是參與 TG轉(zhuǎn)運(yùn)及 VLDL- C組裝的必需內(nèi)蛋白，MTP抑制劑可以抑制肝細(xì)胞內(nèi) VLDL- C的合成，降低血液中LDL- C水平。關(guān)于MTP 抑制劑 Lomitapide 的臨床研究證實(shí)，將Lomitapide用于HoFH患者治療26周后，LDL-C較基線水平顯著下降[41]。該藥于2012年批準(zhǔn)上市，用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥[42]。

6.3 ETC-1002

ETC-1002介導(dǎo)肝臟三磷酸腺苷檸檬酸裂解酶和腺苷-磷酸活化蛋白激酶，調(diào)節(jié)膽固醇。Gutierrez[43]等和Thompson[44]等研究證實(shí)，ETC-1002不僅能夠降低LDL-C，而且可以降低非HDL-C和TC等，調(diào)脂作用顯著。

7 中成調(diào)脂藥-血脂康膠囊

血脂康膠囊（簡稱血脂康）由綠葉制藥旗下北京北大維信自主研發(fā)，從特制紅曲中提取精制而成的血脂調(diào)節(jié)劑， 是目前國內(nèi)唯一擁有臨床硬終點(diǎn)獲益的調(diào)脂中成藥[45]。血脂康已開展中國冠心病二級預(yù)防研究（CCSPS）等臨床循證醫(yī)學(xué)試驗(yàn)，并已完成美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）二期臨床研究，其調(diào)脂療效和安全性得到患者及醫(yī)生的普遍認(rèn)可[46]，成功入選《國家基本藥物目錄》。2019年全國醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)信息發(fā)布年會上，血脂康成功入選“基層終端”榜單，并逐漸走向世界。

2019 ESC/EAS血脂異常指南對于血脂的調(diào)節(jié)目標(biāo)進(jìn)一步下調(diào)，提倡讓醫(yī)生更積極地在他汀類降脂藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合非他汀類以達(dá)到這一嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)。隨著越來越多調(diào)脂靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)及新型調(diào)脂藥物的研發(fā)，近年來非他汀類藥物得到了迅速發(fā)展，大量積累的證據(jù)證實(shí)，聯(lián)合用藥的副作用相對較小，效果也相對更好，不僅有助于提高患者的依從性，也有利于臨床醫(yī)生加強(qiáng)患者的管理。2019 ESC/EAS血脂異常指南對于聯(lián)合用藥的推薦，更是對非他汀類藥物發(fā)展的肯定。在不增加不良反應(yīng)發(fā)生的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步達(dá)到理想血脂的嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)，降低心臟終點(diǎn)事件發(fā)生是未來非他汀類藥物研究發(fā)展的主要方向。