沈良賢 胡思星（通訊作者）

（重慶市長(zhǎng)壽區(qū)人民醫(yī)院 重慶 401220）

非酒精性脂肪性肝病是指除外酒精和其他明確的肝損害因素所致的，以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理性綜合征，肥胖、2型糖尿病以及高脂血癥等是單獨(dú)或共同成為NAFLD最常見的易感因素[1]。近年來(lái)，其發(fā)病率隨著社會(huì)的發(fā)展和生活方式的改變急劇攀升，并呈低齡化趨勢(shì)。研究發(fā)現(xiàn)，在普通人群中其發(fā)病率大約為10%～24%，而在肥胖患者中可達(dá)70%。大約30%～40%單純非酒精性脂肪肝患者會(huì)進(jìn)展成非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis，NASH)，而10%～29%的NASH患者在10年內(nèi)將會(huì)進(jìn)展為肝硬化，4%～27%由NASH導(dǎo)致的肝硬化患者會(huì)進(jìn)展為肝癌。目前NAFLD已成為我國(guó)最常見的慢性肝病之一[1-2]，因此對(duì)NAFLD的防治工作刻不容緩。鑒于腸道菌群與NAFLD發(fā)病的密切關(guān)系，為了具體了解腸道菌群在NAFLD發(fā)病機(jī)制中的作用，本文通過資料分析及文獻(xiàn)查閱的方式對(duì)其探討如下。

1.腸道菌群

1.1 腸道菌群與人體免疫系統(tǒng)

腸道菌群與人體的免疫系統(tǒng)有著密切的聯(lián)系，在人體腸道內(nèi)有大量的腸道細(xì)菌，正常的菌群會(huì)對(duì)人體的身體功能起到調(diào)節(jié)作用，而腸道菌群一旦失衡也很容易造成人體免疫系統(tǒng)的問題。有研究顯示，NAFLD患者的肝臟炎癥及慢性損傷通常會(huì)受到自身免疫系統(tǒng)中的Toll樣受體（TLRs）調(diào)節(jié)，TLRs是參與人體非特異性免疫的重要蛋白質(zhì)分子之一，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)腸道菌群紊亂會(huì)增加肝臟暴露在腸源性細(xì)菌產(chǎn)物內(nèi)毒素和非甲基化CpG DNA中的可能性，進(jìn)而刺激人體的TLRs相關(guān)信號(hào)通路，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)及纖維化。

1.2 腸道菌群與肥胖

腸道菌群在調(diào)節(jié)機(jī)體能量平衡、促進(jìn)肥胖及以肥胖為基礎(chǔ)的代謝性疾病如NAFLD中發(fā)揮重要作用。B? ckhedF及同事進(jìn)行一項(xiàng)開創(chuàng)性的研究發(fā)現(xiàn)，腸道無(wú)菌的小鼠即使在高脂飲食下也不會(huì)形成肥胖和過度肝臟脂肪堆積。然而向無(wú)菌小鼠腸道接種正常小鼠的菌群15天后，這些接種了正常小鼠菌群的無(wú)菌小鼠在飲食量并未增加的情況下的體脂增加了60%，而肝臟的甘油三酯的含量增加了兩倍以上。這一結(jié)果，十分明確的顯示了腸道菌群在肥胖和NAFLD形成過程中起關(guān)鍵性作用。

1.3 腸道菌群與2型糖尿病

腸道菌群對(duì)于2型糖尿病的影響主要體現(xiàn)在其胰島素抵抗作用上，腸道菌群紊亂會(huì)影響人體的胰島素敏感性，誘導(dǎo)相關(guān)炎癥和胰島素抵抗。有學(xué)者在為小鼠移植了胃腸道菌群后，小鼠的體質(zhì)量、空腹血糖以及胰島素水平等都發(fā)生了改變，血漿中三酰甘油水平大幅增加。Rabot S等研究發(fā)現(xiàn)，與具有正常腸道菌群的小鼠相比，腸道無(wú)菌的小鼠可以抵抗由高脂飲食引起的肝臟脂肪變和血脂異常，并且胰島素敏感性增強(qiáng)，隨之糖耐量得到改善。

2.腸道菌群與NAFLD

近年來(lái)，大量研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群在NAFLD的發(fā)病中起著重要作用。在高脂飲食所誘導(dǎo)的NAFLD大鼠模型中，其腸道菌群構(gòu)成與正常大鼠相比表現(xiàn)出了明顯改變。NAFLD大鼠腸道菌群中Firmicutes門細(xì)菌相對(duì)豐度升高，Bacteroidetes門細(xì)菌相對(duì)豐度降低，Bacteroidetes門細(xì)菌與Firmicutes門細(xì)菌比值降低。在人體方面，Wong等人進(jìn)行的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)NASH患者腸道菌群與正常人相比，F(xiàn)irmicutes門細(xì)菌的相對(duì)豐度下降，而Bacteroidetes門細(xì)菌相對(duì)豐度無(wú)顯著差異。最近的一項(xiàng)臨床研究重點(diǎn)關(guān)注了腸道菌群與NAFLD中損傷比較嚴(yán)重的NASH和肝纖維化的關(guān)系。該研究采用16SrRNA測(cè)序技術(shù)與宏基因組分析相結(jié)合的方法，對(duì)基因組成和基因的功能進(jìn)行了預(yù)測(cè)。經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，NAFLD病情的嚴(yán)重程度與腸道菌群失調(diào)以及由此引起的代謝功能改變相關(guān)，并且Bacteroides屬細(xì)菌與NASH相關(guān)，Ruminococcus屬細(xì)菌與肝臟纖維化相關(guān)。這一系列研究，充分顯示了腸道菌群與NAFLD的發(fā)病密切相關(guān)。

3.討論

腸道菌群是指人體腸道內(nèi)寄居的大量微生物，正常菌群與人體是一個(gè)互相合作，相互依賴的關(guān)系。一旦菌群失調(diào)，這種平衡關(guān)系被破壞，將會(huì)引起疾病。腸道菌群的厭氧菌大量滋生除了會(huì)使人體出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良、腹瀉、小腸動(dòng)力障礙外，還能使內(nèi)環(huán)境紊亂，進(jìn)而誘發(fā)慢性肝臟疾病，增加了NAFLD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。通過查閱大量文獻(xiàn)資料的方式對(duì)腸道菌群與NAFLD的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，腸道菌群可以通過改變TLR4特異性識(shí)別脂多糖，從而激活患者體內(nèi)的炎性相關(guān)因子，進(jìn)而引起患者出現(xiàn)慢性肝臟炎癥，最終導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生。綜上所述，腸道桿菌失衡在NAFLD的發(fā)生、發(fā)展過程中起了重要的作用，雖然目前其相關(guān)作用機(jī)制尚未完全闡明，但隨著對(duì)腸道菌群的深入研究，未來(lái)將會(huì)為NAFLD的防治提供新的靶點(diǎn)和思路。