任 林，宋惠珠，王祥衛(wèi) ，黃曉娜，蔡小軍（南京醫(yī)科大學附屬無錫市人民醫(yī)院藥學部，江蘇 無錫 214023）

1 臨床資料

患者，男性，68歲，3 d前進食油膩食物后出現(xiàn)上腹痛，劍突下為主，持續(xù)性脹痛，無放射痛，無惡心、嘔吐，無畏寒、發(fā)熱。于2018年5月20日至我院急診就診，查血常規(guī)：WBC 14.35×109·L-1，N%77.6%，PLT 270×109·L-1，CRP 127.3 mg·L-1；肝腎心功能：鉀3.34 mmol·L-1，氯92.8 mmol·L-1，葡萄糖13.69 mmol·L-1，余項正常；血清淀粉酶208 IU·L-1；糖化血紅蛋白7.9%；心電圖：ST-T改變；全腹部CT平掃：胰腺頭部體積增大且密度不均，伴周圍滲出。既往有糖尿病病史，平時口服“格列美脲、阿卡波糖”治療，血糖控制可。急診現(xiàn)以“急性胰腺炎、2型糖尿病”收住我院消化內科。病程中患者皮膚、鞏膜無黃染，無咳嗽、咳痰，無反酸、噯氣，無黑便，無心前區(qū)疼痛，小便正常，近期體重無明顯減輕，既往無食物、藥物過敏史，無輸血史。

入院后給予禁食、注射用奧美拉唑鈉（40 mg，bid，ivgtt）抑酸、生長抑素注射劑（3 mg，q 12 h，微泵）抑酶、注射用烏司他丁（20萬u，qd，ivgtt）減輕炎癥反應、注射用拉氧頭孢鈉（2 g，bid，ivgtt）聯(lián)合莫西沙星注射液（0.4 g，qd，ivgtt）抗感染、胰島素皮下注射控制血糖、營養(yǎng)補液支持等治療后，患者腹痛逐漸減輕，體溫正常。6月6日：復查腹部CT示腹腔滲出較前無明顯改變，但病灶較前已有明顯局限趨勢，抗菌藥物更換為哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4.5 g，q 8 h）抗感染治療，余治療方案不變。6月8日晨，患者胸腹部、背部及顏面部出現(xiàn)散在紅色皮疹，考慮藥物過敏，停用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，加用氯雷他定片、地塞米松注射液（5 mg，qd，ivgtt）抗過敏。6月11日，皮疹較前進展，全身散發(fā)皮疹，并出現(xiàn)口唇黏膜破潰糜爛，地塞米松調整為（10 mg，qd，ivgtt）加強抗過敏。6月14日，患者皮疹未見減輕，局部疼痛明顯，腹部、背部及顏面部出現(xiàn)隆起性紅色丘疹，四肢仍有散在新發(fā)皮疹，且臀部、耳后、四肢、背部、外陰出現(xiàn)皮膚大面積破潰糜爛、松解、水泡樣形成，伴明顯滲出，經皮膚科及臨床藥師會診，診斷為重癥多形紅斑型藥疹。臨床藥師建議給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 ～ 80 mg）及丙種人免疫球蛋白（10 g，qd，ivgtt）抗過敏治療，同時加強對血糖的控制，此外患者目前假性胰腺囊腫病情穩(wěn)定，根據影像學表現(xiàn)及臨床表現(xiàn)沒有感染的征象，建議以對癥保守治療為主，暫時沒有使用抗生素的指征，但在激素用藥過程中要警惕合并感染的可能。皮膚科考慮注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉對糖尿病患者血糖的影響較大，建議在使用丙種人免疫球蛋白的基礎上繼續(xù)應用地塞米松并加量至15 mg，qd治療，臨床醫(yī)生結合家屬意見，暫緩使用人免疫球蛋白。治療3 d后（6月17日），患者皮疹較前加重，呈大面積潮紅，將地塞米松（15 mg，qd）更換為注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg，qd）聯(lián)合丙種人免疫球蛋白（10 g，ivgtt，qd）應用，同時請內分泌科會診加用門冬胰島素30注射筆芯及甘精胰島素注射液（300 u）控制血糖。5 d后（6月22日），患者全身未見新發(fā)皮疹，四肢皮疹逐漸隱退，頭面部、背部及頸部皮膚脫屑后露出新生表皮，背部、臀部及外陰皮膚松弛，局部皮膚破潰、表面滲出均減少，口唇糜爛較前愈合好轉，口腔內白斑較前減少，臨床癥狀明顯好轉。

2 討論

2.1 哌拉西林鈉他唑巴坦鈉與重癥多形紅斑型藥疹的關聯(lián)性評價

患者因3 d前進食油膩食物后，引起急性胰腺炎發(fā)作，查血常規(guī)提示血象明顯升高，CRP 127.3 mg·L-1，臨床給予莫西沙星（0.4 g，qd）聯(lián)合拉氧頭孢（2 g，bid）治療，抗感染治療半月余，換用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4.5 g，q 8 h），治療3 d后，患者腹部、背部及顏面部出現(xiàn)皮疹，及時停用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，患者病情進展加重，腹部、背部及顏面部出現(xiàn)隆起性紅色丘疹，局部破潰，口唇糜爛，兩側耳廓后皮膚剝脫，表面滲出，尿道口黏膜破潰，局部瘙癢，疼痛。重癥多形紅斑型藥疹診斷成立。本例患者出現(xiàn)此可能相關的不良反應已經符合4項判斷條件，即：①存在合理的時間關系?；颊呷朐呵盁o皮疹等皮膚疾病，入院后應用拉氧頭孢（2 g，bid）聯(lián)合莫西沙星注射液（0.4 g，qd）治療15 d，之后更換為哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4.5 g，q 8 h）治療3 d即出現(xiàn)了全身表皮大面積剝脫、滲出、疼痛、黏膜受累等臨床癥狀。②該反應具有發(fā)生的理論基礎。以往文獻報道，抗菌藥物所致不良反應中就有用藥后引起重癥多形紅斑型藥疹的情況，且在中國的一項對166例重癥多形紅斑型藥疹調查亦發(fā)現(xiàn)，由抗菌藥物引起的占29.5%（49例），其中青霉素類占7.2%（12例），頭孢菌素類占4.2%（7例），喹諾酮類占3.6%（6例）[1]。③患者停藥并采取積極的抗過敏對癥治療后臨床癥狀好轉。④患者停藥后未再次使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉。⑤患者出現(xiàn)皮疹時，神志清，無腹痛、腹瀉，皮膚、鞏膜無黃染，心律齊，腹軟，患者胰腺炎病情基本穩(wěn)定，因此排除原發(fā)疾病的影響。綜合上述原則進行評價，該患者的重癥多形紅斑型藥疹不良反應與哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的使用關聯(lián)性評價結果為“很可能”關系。

2.2 哌拉西林鈉他唑巴坦鈉引起重癥多形紅斑型藥疹的機制

重癥多形紅斑型藥疹是一種以全身表皮大面積剝脫壞死、黏膜受累為主要臨床表現(xiàn)的可危及生命的嚴重急性皮膚黏膜炎癥[2]。其發(fā)病機制復雜，目前認為Ⅳ型超敏反應是介導該疾病的主要機制?？咕幬锓肿恿肯鄬^小，不具備免疫原性，通常被稱為半抗原。該患者所應用的莫西沙星和哌拉西林鈉他唑巴坦鈉經靜脈滴注進入機體，與蛋白結合后形成半抗原-載體復合物，并由半抗原轉換為具備免疫原性與抗原性的完全抗原，激活人體的細胞免疫系統(tǒng)。CD8+T細胞活化后，早期通過接觸依賴的殺傷機制依賴顆粒酶B、顆粒溶介素和穿孔素殺傷角質形成細胞等靶細胞，而后期則通過細胞毒性T淋巴細胞和自然殺傷細胞激活的Fas/Fas配體途徑介導表皮細胞的凋亡，從而引起表皮大面積壞死、溶解和剝脫[3]。而當重癥多形紅斑型藥疹發(fā)生后，炎癥因子TNF-α、INF-γ等表達增高，進一步上調角質形成細胞表面表達的FasL從而通過Fas/Fas配體途徑放大角質形成細胞自身的凋亡形成惡性循環(huán)。此外，重癥多形紅斑型藥疹的皮損皰液中存在NK樣CD56+T細胞，其表面具有對HLA-E特異性激活作用的NK細胞受體，NK樣T細胞可通過此受體與角質形成細胞表面的HLA-E特異性結合發(fā)揮其殺傷作用從而導致角質形成細胞的壞死[3]。

2.3 哌拉西林鈉他唑巴坦鈉引起重癥多形紅斑型藥疹的干預措施和臨床建議

重癥多形紅斑型藥疹發(fā)生后，經皮膚科會診后建議使用地塞米松聯(lián)合丙種球蛋白（10 g，qd，ivgtt）抗過敏治療9 d，劑量從5 mg調整到15 mg，藥疹改善效果不明顯。臨床藥師考慮到該患者合并有糖尿病，激素會影響血糖的代謝導致血糖升高，而以往的研究表明注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉對血糖波動的影響較地塞米松小[4]，建議更換激素，并監(jiān)測患者的血糖，此外筆者查閱相關文獻后發(fā)現(xiàn)，丙種球蛋白聯(lián)合激素治療，可以快速控制癥狀，減少激素用量，從而減少并發(fā)癥，縮短住院時間[5]，且一項對90例單用激素治療和76例聯(lián)用激素與丙種免疫球蛋白治療的SJS/TEN患者其治療結果的比較研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用丙種免疫球蛋白的患者其死亡率低于單用激素的患者[6]。因此，我們積極建議將地塞米松調整為注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 ～ 80 mg，qd沖擊治療并同時聯(lián)合丙種免疫球蛋白（10 g，ivgtt，qd）應用。由于重癥多形紅斑型藥疹易引起內臟損害，以肝、腎功能異常為多[7]，且該患者皮膚及口腔黏膜破潰伴滲出，激素應用已超過10 d，存在感染的高危因素，因此，治療過程中需動態(tài)監(jiān)測患者的血常規(guī)，CRP及PCT，并注意觀測患者的血糖及體溫、肝、腎功能，加強皮膚黏膜的護理，避免繼發(fā)細菌、真菌及病毒的感染。該方案治療一周后，患者全身未見新發(fā)皮疹，四肢皮疹逐漸隱退，面部及頸部皮膚脫屑后露出新生表皮，背部、臀部大面積表皮破損及表面滲出減少，疼痛與瘙癢消失，口唇黏膜糜爛愈合。

綜上，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉在臨床使用過程中應加強藥學監(jiān)護，其所致的重癥多形紅斑型藥疹是罕見的不良反應。重癥多形紅斑型藥疹的臨床病情變化迅速，死亡率大于30%[6]，一旦發(fā)現(xiàn)，應停藥并給予積極治療。本文通過臨床藥師參與一例急性胰腺炎應用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致重癥多形紅斑型藥疹治療并實施合理的藥學監(jiān)護，旨為臨床合理用藥提供參考。