涂 潔 尹志強(qiáng)

銀屑病是一種常見(jiàn)的遺傳、免疫、環(huán)境共同作用的慢性炎癥和增殖性皮膚病，其最被廣泛認(rèn)可的發(fā)病機(jī)制包括Th1和Th17介導(dǎo)的慢性炎癥反應(yīng)、表皮過(guò)度增殖和慢性新血管生成[1]。銀屑病現(xiàn)已逐漸被公認(rèn)為一種不僅局限于皮膚病變的系統(tǒng)性疾病[2,3]，而其治療特別是光療以及生物制劑的應(yīng)用，在獲得治療效果的同時(shí)，也有可能導(dǎo)致相關(guān)的并發(fā)癥。

另外，某些與銀屑病并存的疾病，有的是銀屑病或治療藥物導(dǎo)致的并發(fā)癥，有的則是病因與銀屑病尚無(wú)明確關(guān)聯(lián)的合并癥，臨床不易區(qū)分。本文著重對(duì)銀屑病及其治療相關(guān)的并發(fā)癥的研究進(jìn)展作一綜述，主要分為以下幾個(gè)方面：代謝綜合征、心血管疾病、精神疾病、感染、腫瘤、消化系統(tǒng)疾病、腎臟疾病、關(guān)節(jié)炎、其他皮膚病，以及一些新興疾病。

1 代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)

代謝綜合征是一組以肥胖(尤其是腹型肥胖)、血脂紊亂、高血壓和糖耐量受損為主要表現(xiàn)的臨床癥候群。目前最常用的代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)仍由成人治療專家組(ATP III)制定(以下存在3項(xiàng)以上，診斷成立)：①腹圍≥102 cm(男)或≥88 cm(女)；②甘油三酯升高≥150 mg/dL；高密度膽固醇降低<40 mg/dL(男)或<50 mg/dL(女)；④血壓升高至收縮壓≥130 mmHg或舒張壓≥85 mmHg；⑤空腹血糖升高≥110 mg/dL[4]。

1.1 肥胖 Armstrong等[5]通過(guò)對(duì)包括201,831例銀屑病患者在內(nèi)的16項(xiàng)觀察性研究進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者中的肥胖率是非患者的1.66倍(95%CI:1.46-1.89)；其中，輕度銀屑病患者是1.46倍(95%CI:1.17-1.82)，重度是2.23倍(95%CI:1.63-3.05)。而銀屑病患者中肥胖的新發(fā)病率是非患者的1.18倍(95%CI:1.14-1.23)。從而得出結(jié)論：銀屑病患者肥胖的發(fā)病率較普通人群高，且與病情呈正相關(guān)。但由于特定的皮損癥狀及其對(duì)生活的影響，銀屑病患者的某些生活方式(如吸煙、飲酒、心理壓力大等)使其有發(fā)展為代謝綜合征傾向。這一因果矛盾仍需更多證據(jù)來(lái)證實(shí)。

有研究認(rèn)為慢性炎癥狀態(tài)是聯(lián)系銀屑病與肥胖的機(jī)制[6]。肥胖人群體內(nèi)過(guò)多的脂肪細(xì)胞釋放脂肪酸使游離脂肪酸升高，同時(shí)分泌或參與產(chǎn)生高于常人水平的炎癥因子如TNFα、IL-6和某些分子如瘦素、脂聯(lián)素等，影響機(jī)體代謝，導(dǎo)致穩(wěn)態(tài)失衡如胰島素抵抗，從而產(chǎn)生一系列心血管疾病、糖尿病、代謝綜合征等并發(fā)癥。

銀屑病合并肥胖癥與否在治療上也有不同[3]：肥胖會(huì)降低患者對(duì)系統(tǒng)和生物治療的敏感性；代謝綜合征影響藥物代謝，使藥物不良反應(yīng)更明顯；肥胖患者用藥劑量更大，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)更重。

1.2 血壓和血糖異常 一項(xiàng)銀屑病和銀屑病性關(guān)節(jié)炎(PsA)與II型糖尿病的Meta分析顯示，隨機(jī)效應(yīng)分析得到OR=1.76(95%CI:1.59-1.96)，重癥銀屑病風(fēng)險(xiǎn)更高，OR=2.10(95%CI:1.73-2.55)，PsA患者患II型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)最高，OR=2.18(95%CI:1.36-3.50)[7]。

銀屑病不僅與代謝綜合征的單個(gè)臨床癥狀關(guān)系密切，其與代謝綜合征這個(gè)臨床癥候群之間復(fù)雜的相關(guān)性也得到證明。Singh等[8]將1946至2016年銀屑病與代謝綜合征觀察性研究相關(guān)的17篇文獻(xiàn)(總計(jì)28939名參與者, 其中銀屑病患者有3791例)的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)銀屑病患者中患代謝綜合征的相對(duì)危險(xiǎn)度在1.39～4.49不等，但這種風(fēng)險(xiǎn)增加是否與銀屑病病情程度相關(guān)仍未得到闡明。

2 心血管疾病(cadiovascular disease，CV)

心血管疾病是英國(guó)銀屑病患者過(guò)度死亡的首要原因，很多研究試圖闡明銀屑病與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系[9]。Parisi等[10]認(rèn)為，調(diào)整主要心血管事件(心肌梗死、急性冠脈綜合征、不穩(wěn)定型心絞痛和中風(fēng))的傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素后，銀屑病與心血管事件在中短期無(wú)明顯相關(guān)性。但也有研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)整傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素后，銀屑病患者發(fā)生主要心血管事件(心血管死亡、心肌梗死、腦血管意外、綜合結(jié)局)的風(fēng)險(xiǎn)增加，未使用抗風(fēng)濕藥物干預(yù)的PsA患者HR=1.24(95%CI:1.03-1.49)，銀屑病患者HR=1.08(95%CI:1.02-1.15)，使用抗風(fēng)濕藥物治療的重度銀屑病患者HR=1.42(95%CI:1.17-73)[11]。

近期研究發(fā)現(xiàn)上調(diào)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的病理性血管生成對(duì)銀屑病發(fā)生和動(dòng)脈粥樣硬化形成都是十分關(guān)鍵的因素[12]。對(duì)銀屑病患者來(lái)說(shuō)，病理性血管生成標(biāo)志著系統(tǒng)血管病變，這或許可成為新的治療靶點(diǎn)。

3 精神疾病

銀屑病患者發(fā)生述情障礙[13]、情緒紊亂和自殺意念[14]的風(fēng)險(xiǎn)高于普通人群。造成這種精神異常的原因可能跟銀屑病患者對(duì)疾病的主觀感知有關(guān)。

雖然心理干預(yù)和藥物治療能提高患者的生活質(zhì)量和治療依從性，但心理方面的治療本身并不能減輕銀屑病這一原發(fā)病病情。銀屑病的治療效果可以減輕焦慮癥狀，但維A酸和阿普斯特本身又都有致抑郁可能[15]，因此臨床使用時(shí)務(wù)必謹(jǐn)慎。

4 腫瘤

新近研究發(fā)現(xiàn)，使用TNF-α抑制劑生物制劑治療的銀屑病患者與非使用者相比，總的惡性腫瘤(除外非黑素瘤皮膚(NMSC))發(fā)病率相似，aHR=0.86(95%CI:0.66-1.13)，而NMSC發(fā)病率則高達(dá)42%，aHR=1.42(95%CI:1.12-1.80)，其中皮膚鱗狀細(xì)胞癌aHR=1.81(95%CI:1.23-2.67)[16]。不過(guò)Reddy等[17]指出：銀屑病患者患惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加與銀屑病的系統(tǒng)或者生物治療并無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。

基于臨床研究結(jié)果，對(duì)于長(zhǎng)期光療以及長(zhǎng)期使用生物制劑的銀屑病患者都有必要定期篩查皮膚腫瘤指標(biāo)，至少NMSC算是銀屑病免疫抑制療法的一個(gè)相對(duì)禁忌癥[3]。

5 感染

感染是重度銀屑病患者死亡的第二大原因，銀屑病疾病本身和生物制劑的使用，都有可能增加感染風(fēng)險(xiǎn)。臺(tái)灣一項(xiàng)隊(duì)列研究表明,銀屑病患者患肺炎的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于非銀屑病患者(HR1.40,95%CI:1.12-1.73)[18]。隨后，英國(guó)一項(xiàng)隊(duì)列研究進(jìn)一步證實(shí)：除去肺炎潛在的混雜因素，如肥胖、吸煙、飲酒等，銀屑病的確能增加嚴(yán)重感染(包括需要住院的肺炎)風(fēng)險(xiǎn)，而且風(fēng)險(xiǎn)增高程度與患者皮膚銀屑病損面積呈正相關(guān)[19]。

我國(guó)雖為乙肝大國(guó)，但目前對(duì)銀屑病合并乙肝感染的報(bào)告并不多。生物療法對(duì)肝炎低危的銀屑病患者來(lái)說(shuō)風(fēng)險(xiǎn)極小，但對(duì)慢性乙肝患者來(lái)說(shuō)風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)大，因此有必要對(duì)合并乙肝的銀屑病患者進(jìn)行預(yù)先抗病毒治療[20]。

另外，接受聯(lián)合生物制劑和甲氨蝶呤治療會(huì)增加帶狀皰疹風(fēng)險(xiǎn)[21]，英夫利昔單抗治療增加卡氏肺孢子蟲肺炎發(fā)生率[22]。Christophers[23]還發(fā)現(xiàn)銀屑病患者合并牙周炎的現(xiàn)象，但尚缺乏足量的臨床數(shù)據(jù)證明。

6 消化系統(tǒng)疾病

6.1 肝病 銀屑病患者患肝病死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著升高(HR=4.26,P<0.001)[24]；銀屑病患者丙肝(HCV)患病率高于非患者，但與銀屑病病情未見(jiàn)明顯線性關(guān)系，而HCV陽(yáng)性患者肝失代償風(fēng)險(xiǎn)與銀屑病病情輕重顯著相關(guān)[25]；患輕度肝病(包括慢性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝(NAFLD))的風(fēng)險(xiǎn)OR=1.41(95%CI:1.12-1.76)，且與皮損面積呈正相關(guān)[2]。Candia等[26]認(rèn)為：NAFLD可能只是銀屑病導(dǎo)致代謝紊亂在肝臟的表現(xiàn)，為了提高患者的生活質(zhì)量和壽命，應(yīng)鼓勵(lì)患者積極糾正心血管和肝臟危險(xiǎn)因素如肥胖、飲酒和吸煙等，在銀屑病治療過(guò)程中，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能[3,20]。

6.2 炎癥性腸病(IBD) 炎癥性腸病以克羅恩病(CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)最為常見(jiàn)。Li等[27]研究發(fā)現(xiàn)銀屑病會(huì)顯著增加CD患病風(fēng)險(xiǎn)(RR=3.86,95%CI：2.23-6.67)，PsA增加CD的風(fēng)險(xiǎn)更高(RR=6.43,95%CI:2.04-20.32),而對(duì)UC的風(fēng)險(xiǎn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義不大。

銀屑病患者的炎癥性腸病風(fēng)險(xiǎn)增加可能基于其共同的免疫機(jī)制：細(xì)胞因子如IL-17A、IL-22和Th22細(xì)胞等在二者均發(fā)揮著重要作用。

7 腎臟疾病

許多研究表明，銀屑病是慢性腎病(CKD)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[28]。重度銀屑病患者患腎臟疾病死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高(HR=4.37,95%CI2.24-8.53)[29]，輕中度患者HR=2.20(P<0.01)[24]。隨著銀屑病病情加重，IgA腎病和腎小球疾病(GD)風(fēng)險(xiǎn)也增加，中重度銀屑病患者IgA腎病HR=4.75(95%CI:1.92-11.76)，GDHR=2.05(95%CI:1.10-3.84)[30]。

鑒于銀屑病傳統(tǒng)治療藥物的腎臟毒性這一事實(shí)以及銀屑病合并腎臟疾病的臨床證據(jù)，在臨床活動(dòng)中，應(yīng)謹(jǐn)慎使用腎毒性藥物[3]，并通過(guò)尿常規(guī)和腎小球?yàn)V過(guò)率檢查早期發(fā)現(xiàn)蛋白尿[31]，避免或及時(shí)干預(yù)腎臟損害。

8 其他疾病

作為一種慢性炎癥性皮膚病，銀屑病同時(shí)也與其他皮膚疾病之間有密切關(guān)聯(lián)。除了上文所述銀屑病合并皮膚腫瘤之外，銀屑病患者患共皮膚病的風(fēng)險(xiǎn)也增加，其中酒渣鼻OR=1.40(95%CI:1.13-1.72)、毛細(xì)血管擴(kuò)張OR=1.25(95%CI:1.10-1.41)[32]。近來(lái)，也有銀屑病合并硬斑病[33]等病例報(bào)告。另外，銀屑病還可能與其他新興疾病共存，如慢性阻塞性肺疾病[2]、消化性潰瘍[2]、性功能異常[34]、睡眠障礙[35]、眼部并發(fā)癥[36]等。但尚且不能明確以上疾病與銀屑病是否僅為共存而并無(wú)因果關(guān)系，亦不能明確銀屑病是否是以上疾病的病因(即為銀屑病的并發(fā)癥)，都有待更多臨床研究進(jìn)一步考證。

9 結(jié)語(yǔ)

需要注意的是，銀屑病是一種可以發(fā)生于任何年齡的疾病，當(dāng)機(jī)體處于不同年齡和生理狀態(tài)如嬰幼兒、妊娠等時(shí)期，相應(yīng)的并發(fā)癥也會(huì)有差別，此處不再贅述。

雖然銀屑病與其共存疾病之間的機(jī)制尚不完全明確，但能肯定的是，銀屑病絕不僅僅是單一的皮膚病，而是有可能并發(fā)多臟器疾病。這提醒患者和醫(yī)生應(yīng)充分認(rèn)識(shí)銀屑病可能的并發(fā)癥，爭(zhēng)取早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防，謹(jǐn)慎用藥，必要時(shí)多學(xué)科綜合治療，最大程度地改善預(yù)后，提高患者的生活質(zhì)量。另外，銀屑病本身的發(fā)病機(jī)制亦待進(jìn)一步研究。