王天麒，王 彬，辛精衛(wèi)

(1.吉林大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，吉林 長春130000；2.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院，吉林 長春130000)

AHNAK2為AHNAK的同系物,是一種細(xì)胞支架蛋白,AHNAK2 基因定位于染色體 14q32，在心肌細(xì)胞等多種細(xì)胞和組織中有表達(dá)，AHNAK 定位在心肌纖維膜的內(nèi)表面，它的功能和鈣通道有關(guān)[1,2]。

目前研究表明AHNAK2 可能是一種獨(dú)立于病理分期等常規(guī)預(yù)后指標(biāo)的預(yù)后因子，為探討AHNAK2蛋白在多種癌中的表達(dá)情況及其對預(yù)后判斷的意義，進(jìn)一步闡明AHNAK2與腫瘤二者之間的關(guān)系，本文將AHNAK2在多種腫瘤的相關(guān)的研究作一綜述。

1 AHNAK2概況及研究現(xiàn)狀

AHNAK家族有兩個(gè)成員：AHNAK和AHNAK2。為了探索AHNAK分子的功能，首先通過同源重組產(chǎn)生了AHNAK無效小鼠。純合子沒有明顯的表型，而是顯示第二個(gè)AHNAK樣分子，命名為AHNAK2。與原始的AHNAK一樣，AHNAK2是一種600kDa的蛋白質(zhì)，由大量高度保守的重復(fù)片段組成。結(jié)構(gòu)預(yù)測表明，兩種AHNAK的重復(fù)片段可能具有一系列連接的反平行β鏈，作為其基本框架[2,3]。雖然AHNAK參與細(xì)胞的修復(fù)和遷移等活動(dòng)[1,4-6]，但AHNAK2近期被報(bào)道涉及應(yīng)激誘導(dǎo)的非經(jīng)典FGF1分泌途徑， AHNAK2的消耗會使得應(yīng)激誘導(dǎo)的FGF1輸出迅速減少，但是并不影響Notch信號傳導(dǎo)抑制誘導(dǎo)的自發(fā)性FGF2和FGF1釋放。因此，AHNAK2是FGF1非經(jīng)典輸出途徑的重要元素[7]。然而到目前為止，AHNAK2在癌癥中的生物學(xué)功能尚未確定，進(jìn)一步研究具有很大的意義。由于AHNAK2和AHNAK具有顯著的同源性和相同的三聯(lián)蛋白結(jié)構(gòu)，所以AHNAK2非常有可能和AHNAK具有一些相同的功能，比如脂肪代謝，細(xì)胞間接觸，細(xì)胞膜修復(fù)和腫瘤的轉(zhuǎn)移等一系列功能。

2 AHNAK蛋白表達(dá)在腫瘤中的意義

2.1腎細(xì)胞癌 (renal cell carcinoma,RCC) 簡稱腎癌,占腎臟惡性腫瘤的85%以上,其中60%-85%是透明細(xì)胞癌。腎透明細(xì)胞癌(ccRCC)是最常見的腎癌和破壞性的癌癥類型。因?yàn)镽CC普遍對化療及放療等治療方法不敏感,所以目前治療局限性RCC最有效的手段是根治性腎切除[8,9]。

目前的研究表明[10]，AHNAK2蛋白表達(dá)與腎透明細(xì)胞癌預(yù)后相關(guān),同時(shí)AHNAK2在ccRCC的腫瘤生長和發(fā)育中起到致癌的作用，并且AHNAK2在ccRCC中可以充當(dāng)新的預(yù)后標(biāo)志物和新的潛在治療靶點(diǎn)，為治療提供新的思路[11]。

2.2DUMITRU分析了 83 名喉鱗癌患者腫瘤組織中AHNAK表達(dá)與總體存活率的關(guān)系和 AHNAK 表達(dá)與喉鱗癌預(yù)后之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)腫瘤AHNAK過度表達(dá)與這些患者的不良生存率顯著相關(guān)，且其高表達(dá)與患者不良預(yù)后呈顯著正相關(guān)，此外AHNAK 和巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(MIF)或 AHNAK 與腫瘤浸潤性CD66b陽性中性粒細(xì)胞同時(shí)過表達(dá)是喉癌預(yù)后不良的預(yù)測因子[12-14]。

3 AHNAK2蛋白相關(guān)分子機(jī)制研究進(jìn)展

研究發(fā)現(xiàn)降低AHNAK2可以抑制體外腫瘤的增殖能力，遷移能力和集落形成并且能夠降低體內(nèi)腫瘤生長。此外，AHNAK2的降低可抑制脂肪酸和脂質(zhì)的合成，這對癌癥能量維持和細(xì)胞營養(yǎng)至關(guān)重要，這表明AHNAK2的致癌作用可能通過改變細(xì)胞的腫瘤代謝來實(shí)現(xiàn)[14,15]。目前的數(shù)據(jù)支持AHNAK2可能是缺氧相關(guān)途徑中的靶基因的觀點(diǎn)[16,17]。

首先，缺氧可以誘導(dǎo)AHNAK2在幾種人類癌細(xì)胞中上調(diào)。第二，HIF1α是缺氧的主要效應(yīng)物之一，它在HRE1區(qū)的AHNAK2啟動(dòng)子上有一個(gè)直接結(jié)合位點(diǎn)。HIF1α通過降低HIF1α或缺失AHNAK2的缺氧反應(yīng)元件的功能喪失分析來調(diào)節(jié)AHNAK2啟動(dòng)子活性。第三，基于定點(diǎn)誘變分析可以得出，HIF1α，MUT2(-1 920 bp，-1 915 bp)和MUT3(-1 894 bp，-1 889 bp)的基序負(fù)責(zé)AHNAK2的轉(zhuǎn)錄活性，當(dāng)在不表達(dá)野生型HIF1α的細(xì)胞中降低AHNAK2時(shí)，也可以觀察到AHNAK2對細(xì)胞增殖能力，集落形成和遷移能力的影響，表明AHNAK2也可以作為其他下游靶標(biāo)途徑。例如，PI(3)K/AKT途徑和Notch信號通路[15,16,18,19]。所以我們還需要進(jìn)一步研究以確定其他信號傳導(dǎo)途徑是否也可以調(diào)節(jié)AHNAK2的表達(dá)。另外，AHNAK2降低損害缺氧誘導(dǎo)的EMT和干細(xì)胞樣性質(zhì)[20]?？赏ㄟ^治療EMT和癌癥干細(xì)胞樣特性，缺氧相關(guān)通路促成腫瘤轉(zhuǎn)移和生存率低下。

4 AHNAK2在臨床上的意義

目前的研究為AHNAK2在腫瘤的發(fā)生和ccRcc進(jìn)展中的致癌作用提供了明確的證據(jù)[21-23]。所以提出將AHNAK2作為潛在治療靶點(diǎn)的候選者，進(jìn)一步支持其在介導(dǎo)缺氧促進(jìn)的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)變中的作用。眾所周知，缺氧和缺氧相關(guān)途徑有助于腫瘤的生長，轉(zhuǎn)移。目前觀察到，降低AHNAK2可部分逆轉(zhuǎn)EMT表型，包括EMT基因表達(dá)，細(xì)胞形態(tài)學(xué)等。

綜上所述，AHNAK2在某些腫瘤中起著新的預(yù)后標(biāo)志物和新的潛在治療靶標(biāo)的作用，且AHNAK2是HIF1α的靶基因，具有介導(dǎo)缺氧途徑驅(qū)動(dòng)的EMT和干細(xì)胞特性，揭示了HIF1信號調(diào)節(jié)腫瘤生長和進(jìn)展的機(jī)制。AHNAK2高表達(dá)是某些惡性腫瘤的共有特點(diǎn)，可通過參與細(xì)胞修復(fù)、遷移，改變細(xì)胞的腫瘤代謝，缺氧激活癌細(xì)胞中AHNAK2的表達(dá)多種途徑促進(jìn)腫瘤發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移，通過對AHNAK2進(jìn)行更深入的研究，降低AHNAK2的表達(dá)，有望成為臨床治療癌癥的重要手段之一。