王青青 熊佳

2018年，美國德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心的詹姆斯·艾莉森（James P.Allison）教授與日本京都大學(xué)的本庶佑（Tasuku Honjo）教授因新型癌癥免疫治療方法（針對負(fù)性免疫調(diào)節(jié)創(chuàng)立治療腫瘤的新方法）獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。這一成果充分體現(xiàn)了基于免疫學(xué)原理的新策略在治療腫瘤方面取得的重大進(jìn)展，為惡性腫瘤防治手段的革新帶來了新的思路，也預(yù)示著腫瘤免疫生物治療的巨大前景。

由于腫瘤學(xué)、免疫學(xué)以及分子生物學(xué)等相關(guān)學(xué)科的理論和技術(shù)快速發(fā)展和交叉滲透，隨著對機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答和腫瘤免疫逃逸機(jī)制的深入認(rèn)識，免疫治療的新策略和新思路得到進(jìn)一步的研究、拓展，免疫療法受到前所未有的重視。一直以來，研究主要集中在增強(qiáng)免疫的機(jī)制上，但“免疫增強(qiáng)化”策略通常無法達(dá)到客觀緩解，并有頻繁的免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events，irAEs）發(fā)生。而針對程序性死亡受體-配體 1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1，B7-H1）/程序性死亡受體 1（programmed cell death protein 1，PD-1）途徑的腫瘤免疫療法在患者中取得了更高的客觀緩解，且irAEs少得多，其原因是作用機(jī)制的不同，此機(jī)制是選擇性地恢復(fù)腫瘤微環(huán)境中由腫瘤引起的免疫缺陷，這里稱為“免疫正?；╥mmune normalization）”，此概念由美國耶魯大學(xué)陳列平教授首次提出[1]?！懊庖哒；敝饕鶕?jù)腫瘤免疫逃逸機(jī)制，靶向腫瘤微環(huán)境，治療效果更加有效且毒性更低。

免疫正?；母拍顝?qiáng)調(diào)了確定腫瘤進(jìn)展過程中免疫應(yīng)答特定的缺陷或功能障礙的重要性，進(jìn)而尋找策略糾正這些缺陷，以恢復(fù)機(jī)體正常的抗腫瘤免疫功能。雖然免疫正常化的過程中可能導(dǎo)致免疫增強(qiáng)，但這種增強(qiáng)應(yīng)該是在不對正常器官/組織造成永久性損傷的范圍內(nèi)短暫地可控性波動(dòng)。如果把免疫應(yīng)答看成一根大水管，正常情況下是有適當(dāng)排放的，如果管道被堵塞將無法正常排水?！懊庖咴鰪?qiáng)化”的方法可以被理解通過增加管道前端壓力，迫使排水進(jìn)行，但可能伴有加壓過度后管道破裂的風(fēng)險(xiǎn)。而“免疫正?；狈椒梢岳斫鉃橥ㄟ^識別并移除阻塞以恢復(fù)正常水流、且不會危及管壁的策略。免疫正?；呗钥蓢@以下幾個(gè)方面展開：瞄準(zhǔn)腫瘤誘導(dǎo)的免疫逃逸機(jī)制，選擇性調(diào)整腫瘤免疫微環(huán)境中的應(yīng)答，重塑腫瘤微環(huán)境中的免疫能力。

近年來備受關(guān)注的創(chuàng)新性的腫瘤免疫生物治療手段主要包括檢查點(diǎn)分子阻斷、嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（CAR-T）、腫瘤治療性疫苗等。2013年，Science雜志將腫瘤免疫治療列十大科學(xué)突破的首位[2]，本文就當(dāng)前惡性腫瘤免疫生物治療的主要進(jìn)展與面臨的挑戰(zhàn)加以概括和評述。

1 檢查點(diǎn)阻斷的免疫治療

T細(xì)胞激活和發(fā)揮效應(yīng)需要表面共刺激分子如CD28等提供活化信號。相反，T細(xì)胞表面還有若干共抑制分子，也被稱為檢查點(diǎn)（checkpoint），當(dāng)其和相應(yīng)配體結(jié)合后，傳遞的信號能夠抑制T細(xì)胞活化，導(dǎo)致T細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子分泌和對腫瘤細(xì)胞的殺傷功能下調(diào)，避免過度活化，維持免疫穩(wěn)態(tài)[3]。腫瘤環(huán)境中腫瘤抗原特異性T細(xì)胞往往高表達(dá)檢查點(diǎn)分子，處于失能狀態(tài)?；谶@一原理，采用共抑制分子（或配體）的單克隆抗體來阻斷其信號，可以重新激活T細(xì)胞。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T lymphocyteassociated antigen-4，CTLA-4）和 PD-L1（B7-H1）/PD-1是目前臨床上此類單抗最常用的靶分子，并在惡性黑色素瘤等類型腫瘤的臨床治療中顯示令人振奮的結(jié)果[3]。其中CTLA-4單抗Ipilimumab已被FDA批準(zhǔn)用于治療晚期黑色素瘤；PD-1單抗Nivolumab和Pembrolizumab被FDA批準(zhǔn)用于治療非小細(xì)胞肺癌和黑色素瘤。同時(shí)，以上3種單抗用于頭頸癌、腎細(xì)胞癌、卵巢癌、膀胱癌、尿路上皮癌以及小細(xì)胞肺癌治療的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。除此之外，CTLA-4單抗Tremelimumab、PD-1 單抗 Pidilizumab、B7-H1 單抗MPDL3280A以及BMS936559等均處于不同階段的臨床試驗(yàn)中。針對其他共抑制分子如OX40、4-1BB的單抗也在研發(fā)之中[4-5]。FDA目前批準(zhǔn)上市3種PD-L1單抗，包括用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌和非小細(xì)胞肺癌的 Tecentriq（Atezolizumab）[6-7]和 Imfinzi（Durvalumab）[8-9]以及治療晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌以及轉(zhuǎn)移性 Merkel皮膚細(xì)胞癌的 Bavencio（Avelumab）[10-11]。

最近的研究還揭示了腫瘤微環(huán)境中檢查點(diǎn)分子的表達(dá)調(diào)控機(jī)制，可為未來治療提供更多的潛在靶點(diǎn)。正常情況下，T細(xì)胞中 E3泛素連接酶F-box protein 38（FBXO38）介導(dǎo)對PD-1的K48多聚泛素化降解，使PD-1表達(dá)維持在較低水平，保證T細(xì)胞發(fā)揮正常功能。FBXO38在腫瘤浸潤T細(xì)胞中低表達(dá)，導(dǎo)致PD-1高表達(dá)，產(chǎn)生免疫抑制[12]。在腫瘤微環(huán)境中，外泌體（exosome）在腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞之間發(fā)揮重要的信號傳遞功能[13-14]，是由細(xì)胞釋放的雙層膜結(jié)構(gòu)囊泡狀小體，直徑在30～100nm不等，可包裹多種生物活性分子如蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)等[15]。黑色素瘤細(xì)胞分泌PD-L1陽性的外泌體到腫瘤微環(huán)境和血液循環(huán)中，外泌體上PD-L1與T細(xì)胞表面PD-1結(jié)合，抑制T細(xì)胞增殖和功能，阻斷抗腫瘤免疫，抑制腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生外泌體PDL1能夠消除其對抗腫瘤免疫的抑制[16-17]。

除了CTLA-4和PD-1/PD-L1，在腫瘤免疫中發(fā)揮關(guān)鍵作用的新檢查點(diǎn)分子不斷被鑒定，有望成為免疫治療的新靶標(biāo)。Siglec-15是一個(gè)唾液酸結(jié)合性免疫球蛋白樣凝集素家族基因，正常僅在髓系細(xì)胞表達(dá)，腫瘤發(fā)生時(shí)Siglec-15在肺癌、卵巢癌和頭頸癌等多種腫瘤細(xì)胞以及腫瘤微環(huán)境中的M2型巨噬細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，且其表達(dá)與B7-H1（PD-L1）是互斥的。研究表明，Siglec-15在體內(nèi)外均能抑制抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)，可作為免疫正?；呗缘臐撛诎悬c(diǎn)。目前Siglec-15單克隆抗體（NC318）用于人實(shí)體腫瘤治療的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NC03665285）正在進(jìn)行[18]。

TIM-3（T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3）是T細(xì)胞激活后誘導(dǎo)表達(dá)的一類抑制分子。在腫瘤發(fā)生時(shí)，TIM-3會在衰竭T細(xì)胞及腫瘤浸潤的樹突狀細(xì)胞中表達(dá)，通過減少死亡腫瘤細(xì)胞核酸的免疫原性抑制天然免疫。研究發(fā)現(xiàn)TIM-3和另一種表達(dá)在活化T細(xì)胞并參與T細(xì)胞抑制的分子CEACAM-1（carcinoembryonic antigen cell adhesion molecule 1）所組成的異源二聚體對于TIM-3發(fā)揮抑制功能至關(guān)重要，對TIM-3和CEACAM-1的共阻遏會增強(qiáng)結(jié)腸癌小鼠模型的抗腫瘤應(yīng)答[19]。

淋巴細(xì)胞活化基因3（lymphocyte-activation gene 3，LAG-3，CD223）是一個(gè)在活化T細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的跨膜蛋白，作為受體傳遞抑制性信號，負(fù)調(diào)控CD4+和CD8+T細(xì)胞的增殖、活化、效應(yīng)功能及其穩(wěn)態(tài)。纖維介素蛋白1（fibrinogen-like protein 1，F(xiàn)GL1）是 LAG-3的一個(gè)重要的功能性配體，F(xiàn)GL1-LAG-3相互作用是獨(dú)立于B7-H1/PD-1通路的另一條腫瘤免疫逃逸通路，阻斷這條通路能和抗PD-1治療起到協(xié)同作用[20]。

TIGIT（T cell immunoglobulin and immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif domain）作為一個(gè)新興的抑制性受體，在自然殺傷性細(xì)胞（natural killer cell，NK）高表達(dá)，靶向TIGIT的檢查點(diǎn)免疫治療能夠逆轉(zhuǎn)NK細(xì)胞的功能耗竭、增強(qiáng)NK細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答、有效抑制小鼠腫瘤生長、延長荷瘤小鼠生存[21]。

靶向共抑制分子的單抗療法是通過活化T細(xì)胞來達(dá)到殺傷腫瘤的目的，其缺陷之處在于無法專一地激活腫瘤特異性T細(xì)胞應(yīng)答。治療所引發(fā)的多克隆T細(xì)胞活化給患者帶來一些不良反應(yīng)，例如接受Ipilimumab治療的患者往往會呈現(xiàn)疲勞、腹瀉、皮疹、腸道炎性反應(yīng)等不良反應(yīng)，主要與CTLA-4在淋巴結(jié)中較高表達(dá)相關(guān)。有臨床試驗(yàn)采用CTLA-4和PD-1單抗的聯(lián)合療法，雖然療效優(yōu)于單獨(dú)使用，但有較為強(qiáng)烈的不良反應(yīng)[22]。

2 嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（CAR-T）

CAR-T屬于過繼免疫治療（adoptive immunotherapy，AIT）。AIT是通過向腫瘤患者輸入經(jīng)體外擴(kuò)增和激活的免疫活性細(xì)胞如T細(xì)胞或NK細(xì)胞，達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。常規(guī)AIT療法通?；谀[瘤浸潤淋巴細(xì)胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TIL）或者細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞（cytokine-induced killer cells，CIKs），由患者的腫瘤組織分選出，在體外經(jīng)過抗原特異性選擇、擴(kuò)增、細(xì)胞因子誘導(dǎo)活化后回輸至患者體內(nèi)[23]。這種策略雖有一定效果，但回輸?shù)募?xì)胞在體內(nèi)往往不能有效識別腫瘤，原因是腫瘤細(xì)胞通常低表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）分子從而逃避免疫細(xì)胞的識別。同時(shí)，腫瘤中的免疫抑制性微環(huán)境亦會降低回輸細(xì)胞的殺傷能力。CAR-T是基于改造T細(xì)胞抗原受體，使T細(xì)胞更加有效地識別腫瘤并活化，從而殺傷腫瘤的技術(shù)。目前第3代嵌合抗原受體主要包括以下成分：識別腫瘤抗原的抗體可變區(qū)（single chain variable fragment，scFv）、CD3-ζ鏈 或FcεRIγ 的胞內(nèi)段、2 個(gè)共刺激分子（CD28、CD134）的胞內(nèi)段。CAR-T相比于未經(jīng)改造的T細(xì)胞具有3大優(yōu)勢：（1）識別腫瘤抗原不受MHC分子的限制，解決腫瘤細(xì)胞由于MHC分子表達(dá)下調(diào)而產(chǎn)生的免疫逃逸問題；（2）由于具有免疫受體酪氨酸激活基序（immunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM）和共刺激分子的胞內(nèi)段，CAR-T識別腫瘤抗原后增殖和產(chǎn)生細(xì)胞因子的能力更強(qiáng)；（3）既能識別蛋白類抗原，也能識別糖脂類抗原，能更加廣譜地殺傷腫瘤細(xì)胞。

CAR-T的概念自從1989年首次提出以來[24]，在治療血液系統(tǒng)腫瘤中取得突破性進(jìn)展。Lee等[25]利用CD19-CART治療21例急性淋巴細(xì)胞白血病患者，觀察到67%的完全緩解率。隨后來自多個(gè)不同機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)顯示，CAR-T療法對急性淋巴細(xì)胞白血病患者能獲得60%～80%的緩解率，大大優(yōu)于傳統(tǒng)的化療療效[26－27]。因此CAR-T技術(shù)在白血病治療領(lǐng)域是具有革命性意義的重大突破[28]。然而面臨的挑戰(zhàn)也巨大，主要體現(xiàn)在以下3個(gè)方面：（1）在實(shí)體瘤治療方面困難重重。目前臨床上 CAR-T 療法的 3個(gè)靶分子（CD19、CD20、CD22）均是針對B細(xì)胞，而絕大多數(shù)實(shí)體瘤不具備理想的靶向抗原。CAR-T在應(yīng)用于實(shí)體瘤治療時(shí)還面臨T細(xì)胞無法有效浸潤、腫瘤內(nèi)部免疫抑制性微環(huán)境等困難。（2）不良反應(yīng)不可忽視。CAR-T治療的不良反應(yīng)主要來自于T細(xì)胞活化、殺傷過程中釋放大量細(xì)胞因子，嚴(yán)重時(shí)需要用白細(xì)胞介素6（Interleukin 6，IL-6）中和抗體Tocilizumab來降低不良反應(yīng)。CAR-T在治療白血病的同時(shí)也摧毀正常的B細(xì)胞，患者需注射丙種球蛋白來維持正常免疫功能。此外，CAR-T治療有時(shí)會產(chǎn)生脫靶效應(yīng)，導(dǎo)致患者正常組織細(xì)胞被損傷[29]。（3）治療費(fèi)用十分高昂。2017年，美國FDA批準(zhǔn)諾華（Novartis）旗下CAR-T療法藥物Tisagenlecleucel（CTL019）上市，商品名為Kymriah，用于治療復(fù)發(fā)/難治25歲以下B細(xì)胞急性淋巴性白血病（B-ALL）患者，3個(gè)月內(nèi)的總體緩解率為83%。根據(jù)ClinicalTrials.gov網(wǎng)站顯示，目前臨床在研的CAR-T項(xiàng)目涉及靶點(diǎn)40種以上，主要包括CD19、CD20、CD22、Glypican-3（GPC3）、B-Cell Maturation Antigen（BCMA）等。

CAR-T細(xì)胞的胞啃作用（trogocytosis）是CAR-T治療后腫瘤細(xì)胞表面抗原載量降低的機(jī)制。在急性淋巴細(xì)胞白血病NALM6小鼠模型中，腫瘤細(xì)胞表面的CD19抗原轉(zhuǎn)移到CAR-T細(xì)胞表面，導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞CD19抗原可逆性丟失，引起了CAR-T細(xì)胞之間的相互攻擊，從而導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭和活性降低，當(dāng)腫瘤細(xì)胞表面抗原密度降低到一定程度，CAR-T細(xì)胞表現(xiàn)出無免疫應(yīng)答的狀態(tài)。利用不同的CAR-T細(xì)胞協(xié)同治療可以抵消胞啃作用導(dǎo)致的腫瘤免疫逃逸，顯著提升CART免疫療法的治療效果。CAR-CD19-CD28-T細(xì)胞和CAR-CD19-4-1BB-T細(xì)胞對于腫瘤細(xì)胞表面抗原密度的敏感性不同，兩者聯(lián)合應(yīng)用在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中被證明是最優(yōu)的搭配方案[30]。

3 腫瘤治療性疫苗

隨著高通量測序技術(shù)、組學(xué)技術(shù)的蓬勃發(fā)展，研究者將腫瘤免疫治療的目光放到了本身突變基因上，根據(jù)這些個(gè)體突變基因，設(shè)計(jì)個(gè)性化治療性疫苗，以期實(shí)現(xiàn)對腫瘤的精準(zhǔn)治療。腫瘤治療性疫苗包括：多肽疫苗、信使RNA疫苗、DNA質(zhì)粒疫苗、病毒載體疫苗、體外負(fù)載抗原的樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）疫苗[31]等。DC是人體內(nèi)已知功能最強(qiáng)大的專職抗原提呈細(xì)胞（antigen presenting cell，APC），腫瘤DC疫苗的原理是將腫瘤特異性抗原（tumor-specific Antigen，TSA）或者腫瘤相關(guān)性抗原（tumor-Associated antigen，TAA）導(dǎo)入DC，經(jīng)DC提呈給腫瘤特異性T淋巴細(xì)胞并使之活化，從而殺傷腫瘤。前列腺癌治療性DC疫苗Sipuleucel-T（ProvengeR）于2010年經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，Sipuleucel-T針對前列腺癌細(xì)胞表達(dá)的前列腺酸性磷酸酶，將此抗原肽負(fù)載至樹突狀細(xì)胞，并輸入體內(nèi)活化相應(yīng)的T細(xì)胞，達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的[32]。

2015年，美國FDA批準(zhǔn)了首個(gè)治療黑色素瘤的溶瘤病毒類疫苗talimogene laherparepvec（T-VEC,or Imlygic）。T-VEC是一種經(jīng)過基因修飾的1型單純皰疹病毒（herpes simplex virus 1，HSV-1），在腫瘤中復(fù)制并表達(dá)免疫激活蛋白粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor,GMCSF），它的使用可促使腫瘤細(xì)胞溶解，釋放出腫瘤源性抗原和GM-CSF，增強(qiáng)抗腫瘤的免疫應(yīng)答。此外針對肺癌和黑色素瘤的疫苗MEGA-A3[33]，針對乳腺癌的疫苗Nelipepimut-S等均處于臨床試驗(yàn)階段[34]。

2017年7月，Nature同期報(bào)道美國和德國兩個(gè)團(tuán)隊(duì)所研發(fā)的基于腫瘤新抗原（neoantigen）的個(gè)性化疫苗的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。其中，美國哈佛大學(xué)團(tuán)隊(duì)在20位局部晚期或者晚期的惡性黑色素瘤患者中找到了97個(gè)新抗原，并制備了個(gè)性化腫瘤疫苗，應(yīng)用給相應(yīng)的患者。在接受疫苗治療的6例患者中，4例患者在接受疫苗注射25個(gè)月后，未出現(xiàn)復(fù)發(fā)；另外2例出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者聯(lián)合PD-1抗體治療后均實(shí)現(xiàn)了腫瘤完全緩解，且在體內(nèi)檢測到了針對新抗原的特異性T細(xì)胞[35]。德國的研究團(tuán)隊(duì)利用新抗原制備RNA疫苗治療了13例惡性黑色瘤患者。所有患者體內(nèi)都產(chǎn)生了針對新抗原的免疫反應(yīng)，8例接受手術(shù)治療的局部晚期患者，疫苗的注射大幅度延長無復(fù)發(fā)的生存時(shí)間。5例晚期惡性黑色素瘤患者中，2例在單獨(dú)接受疫苗注射后，出現(xiàn)了腫瘤明顯縮小，達(dá)到了客觀有效；其中1例患者聯(lián)合PD-1抗體治療后，腫瘤完全緩解[36]。2018年，Nature再度報(bào)道2篇基于腦膠質(zhì)瘤的腫瘤疫苗，德國的研究團(tuán)隊(duì)利用腫瘤新抗原設(shè)計(jì)個(gè)性化腫瘤疫苗，治療難治性膠質(zhì)瘤。新抗原疫苗注射后，80%的患者產(chǎn)生了免疫應(yīng)答，腫瘤患者得到不同程度的緩解[37]。美國的研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)的疫苗，對8例患者實(shí)施治療，大多數(shù)患者體內(nèi)均可觀察到針對新抗原的免疫應(yīng)答[38]。

由于腫瘤抗原分子量小、免疫原性低等原因，所引發(fā)的特異性抗腫瘤免疫強(qiáng)度有限，研究人員通常會采取表位肽修飾、劑型改造等手段提升免疫效力[39]。磷脂酰乙醇胺結(jié)合蛋白4（phosphatidylethanolamine-binding protein 4，PEBP 4）作為一種抗凋亡蛋白表達(dá)在多種腫瘤細(xì)胞上，而在正常組織中低表達(dá)，由該蛋白來源的抗原肽，經(jīng)氨基酸替換修飾，與HLA-A*0201分子結(jié)合，誘導(dǎo)具有殺傷作用的CTL細(xì)胞，以此修飾后的抗原肽類似物作為腫瘤疫苗，在小鼠模型中取得較好的抗腫瘤效果[40]。利用高密度脂蛋白模擬的納米圓盤負(fù)載抗原肽和佐劑能有效提升抗原/佐劑共呈遞至樹突狀細(xì)胞的能力，若采用多表位抗原肽疫苗，其抑制腫瘤的作用將更加強(qiáng)烈，此法與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用，可能具有很好的前景[41]。瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院研發(fā)了一種人工受體-extracellular vesicle-internalizing receptors（EVIR），能識別腫瘤來源外泌體中的腫瘤抗原。EVIR修飾的樹突狀細(xì)胞能夠捕獲來源于腫瘤的外泌體，并促進(jìn)樹突狀細(xì)胞對該腫瘤抗原的識別，進(jìn)而激活特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答[42]。

總體來說，除個(gè)別成功上市的疫苗，絕大多數(shù)腫瘤疫苗并不能取得臨床療效。即便有些患者對疫苗治療有反應(yīng)性，但他們血液和腫瘤中抗原特異性T細(xì)胞的數(shù)量也很低[43]。另外，理想的TSA或TAA的尋找也是一大難題。因此腫瘤疫苗還存在非常多的技術(shù)和理論上的困難需要解決。

4 現(xiàn)實(shí)與展望

腫瘤生物學(xué)以及免疫學(xué)都極其復(fù)雜，當(dāng)從免疫角度去審視并嘗試解決腫瘤問題的時(shí)候，會面臨諸多疑難和困惑，常會遇到無法解釋的現(xiàn)象和與預(yù)期相差甚遠(yuǎn)的結(jié)果。其原因很大一部分在于目前對于腫瘤免疫的理論知識還知之甚少，仍需要利用更精確的手段深入研究關(guān)鍵的調(diào)控機(jī)制，更重要的是將這些研究成果整合成細(xì)胞、分子之間的網(wǎng)絡(luò)作用模式，實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)將是個(gè)漫長并充滿挑戰(zhàn)的過程。

就目前腫瘤免疫治療的臨床應(yīng)用方面，有許多問題仍亟待解決：（1）需要建立個(gè)體化治療策略，從而實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)治療；（2）需要建立合理的免疫治療評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，免疫治療需要建立相對獨(dú)立的一套評價(jià)體系來反映治療效果；（3）克服免疫耐受。突變的細(xì)胞發(fā)展成腫瘤的過程，也就是其逃避或打敗宿主免疫系統(tǒng)的過程，在利用活化免疫系統(tǒng)來治療腫瘤需要同時(shí)降低患者體內(nèi)的免疫抑制環(huán)境，尤其是腫瘤組織內(nèi)部的抑制性微環(huán)境；（4）降低治療成本。綜合治療是今后必然的發(fā)展方向。如何在綜合治療中充分利用免疫治療，和發(fā)展免疫治療策略具有同等重要的意義。對腫瘤免疫逃避的機(jī)制和腫瘤微環(huán)境的進(jìn)一步深入認(rèn)識的基礎(chǔ)上，腫瘤的免疫治療必將成為一個(gè)進(jìn)展更加迅速的新興領(lǐng)域，在改善腫瘤的治療現(xiàn)狀中發(fā)揮不可替代的作用。