黃晶晶，李順波，郭 丹

目前，激素受體陽性類早期乳腺癌的治療方式仍存在爭(zhēng)議，部分患者僅予以內(nèi)分泌治療便能獲得較高的生存率，也有患者需進(jìn)行化療降低復(fù)發(fā)率和病死率。乳腺癌異質(zhì)性較強(qiáng)，臨床上醫(yī)生大多根據(jù)臨床病理因素或Adjuvant! Online[1-2]等工具來預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并決定治療方式。但并非所有患者在化學(xué)治療中的獲益都是均等的，輔助化療產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、不良反應(yīng)增加了患者的心理、經(jīng)濟(jì)壓力，降低了生活質(zhì)量和依從性。如何在化療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益中取舍、確定化療獲益人群、避免過度治療從而減少不良反應(yīng)并提高生活質(zhì)量是目前急需解決的問題。

1 21基因檢測(cè)概述

21基因檢測(cè)是Paik等[3-6]美國(guó)國(guó)家外科輔助乳腺癌和大腸癌研究計(jì)劃(National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project，NSABP)B14和NSABP B20等相關(guān)研究中，選取雌激素受體陽性(estrogen receptor-positive，ER+)、人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性(human epidermal growth factor receptor-negative，HER2-)、淋巴結(jié)陰性患者的石蠟包埋腫瘤標(biāo)本，采取逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)(reverse transcription polymerase chain reaction,RT-PCR)，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)、基因庫(kù)及患者的預(yù)后狀況，從250個(gè)候選基因中篩選出21種基因，并根據(jù)這21種基因的表達(dá)狀況計(jì)算復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(recurrence score，RS)：0～100分。RS<18為低度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，18≤RS≤30為中度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，RS≥31為高度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，據(jù)此RS評(píng)分預(yù)測(cè)激素受體陽性類早期乳腺癌的10年遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，并預(yù)測(cè)化療療效。研究結(jié)果如下：RS<18、18≤RS≤30、RS≥31百分比分別為51%、22%、27%；所對(duì)應(yīng)的10年遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率分別為6.8%、14.3%、30.5%。

21基因分為2大類：16個(gè)腫瘤相關(guān)基因及5個(gè)參考基因。16個(gè)腫瘤相關(guān)基因包括：①增殖相關(guān)基因：Ki67、STK15、BIRC5、CCNB1、MYBL2；②侵襲相關(guān)基因：MMP11、CTSL2；③HER2相關(guān)基因：GRB7、HER2；④激素相關(guān)基因：ER、PGR、BCL2、SCUBE2；⑤其他：GSTM1、BAG1、CD68。5個(gè)參考基因包括：ACTB、GAPDH、GUS、RPLPO、TFRC。其中，激素相關(guān)基因、GSTM1、BAG1是有利基因，其高表達(dá)可致低RS值；而增殖相關(guān)基因、HER2相關(guān)基因、侵襲相關(guān)基因和CD68是不利基因，其高表達(dá)可致高RS值。

近年來，各國(guó)多項(xiàng)研究均證實(shí)，RS評(píng)分不僅能有效的評(píng)估激素受體陽性類早期乳腺癌的預(yù)后情況，還能預(yù)測(cè)化療療效[7-8]，對(duì)臨床醫(yī)生制定治療方案有顯著影響，使化療獲益較低的人群免于化療，避免過度醫(yī)療。因此，包括美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)在內(nèi)的各臨床指南、共識(shí)，先后將21基因RS納入激素受體陽性早期乳腺癌的治療決策中[9-11]。

2 21基因RS評(píng)分對(duì)低危、高?；颊咧委煕Q策的影響

Lee等[8]在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，在21基因檢測(cè)前，ER+早期乳腺癌的治療決策為：化療+內(nèi)分泌治療(簡(jiǎn)稱CHT)為70.8%，僅內(nèi)分泌治療(簡(jiǎn)稱HT)為29.2%。在21基因檢測(cè)后，3組共有54.2%的患者治療決策被改變，其中51.4%是由CHT更改為HT，2.8%由HT更改為CHT。各組的改變情況為：低危RS評(píng)分患者，有66.7%的患者治療決策被改變，均由CHT更改為HT；高危RS評(píng)分患者，有10%的患者治療決策被改變，均由HT更改為CHT；中危RS評(píng)分患者，有41.7%的患者治療決策被改變，其中6.7%由HT更改為CHT、35%由CHT更改為HT。與Paik等[3-6]的研究基本一致：RS評(píng)分與完全病理緩解呈正相關(guān)，RS≥31組中的患者更可能從化療中獲益；RS<18組若有化療，則從化療中獲益較少；但在中?；颊咧猩胁荒艽_定。

3 21基因RS評(píng)分對(duì)中?；颊叩闹委煕Q策的影響

雖然21基因檢測(cè)對(duì)RS<18及RS≥31患者的化療療效預(yù)測(cè)作用已經(jīng)得到了多項(xiàng)研究的支持與驗(yàn)證。但其對(duì)RS評(píng)分在18～30分之間患者輔助治療決策的改變，仍具有較大爭(zhēng)議，還難以確定中危患者是否需要化療[12]。因?yàn)榛熞嫣幍牟淮_定性，相較于RS低、高危組人群，中危患者具有更高的“腫瘤相關(guān)痛苦”[13]。在該類患者中，醫(yī)生大多根據(jù)臨床病理因素綜合考慮是否化療。Fried等[14]將中危的患者分成低-中危(RS 18～25)和高-中危(RS 26～30)2個(gè)亞組。21基因檢測(cè)前：RS 18～25組治療建議為CHT和HT的患者分別為24.1%和75.9%；RS 26～30組CHT和HT分別為43.8%和56.2%。21基因檢測(cè)后：RS 18～25組CHT和HT分別為10.1%和89.9%，主要是由CHT改為HT，與RS<18類似；RS 26～30組CHT和HT分別為71.9%和28.1%，主要是由HT改為CHT，與RS≥31類似。但目前缺乏相關(guān)權(quán)威性的前瞻性研究來證實(shí)這種治療決策的改變是否有利于降低復(fù)發(fā)率或提高生存率。因此，RS評(píng)分中危的患者是否需要化療仍是難題，已成為目前的研究熱點(diǎn)。如何使中危評(píng)分有利于制定治療方案而不是增加患者的焦慮，仍需進(jìn)一步探索[15]。

4 21基因RS評(píng)分對(duì)淋巴結(jié)陽性患者治療決策的影響

最初的21基因檢測(cè)主要在ER+、HER2-、淋巴結(jié)陰性的患者間進(jìn)行。隨著研究的開展[2,16-18]，逐漸發(fā)現(xiàn)在淋巴結(jié)陽性(主要是pN1)的ER+、HER2-乳腺癌中，RS評(píng)分仍能預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)、死亡風(fēng)險(xiǎn)。多項(xiàng)研究[2,17-18]證實(shí)ER+、HER2-、淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者，若RS評(píng)分較低，死亡率也較低。Dowsett等[2]在一項(xiàng)1 231例患者的研究中發(fā)現(xiàn)RS與9年遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率呈正相關(guān):在淋巴結(jié)陰性(N0)患者中，RS低、中、高危組的9年遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率分別為4%、12%、25%；在淋巴結(jié)陽性(N+)患者中分別為17%、28%、49%。Peethambaram等[20]在一項(xiàng)納入了15 028例有效病例的研究中發(fā)現(xiàn)在RS≤25的患者中，淋巴結(jié)狀況與化療呈顯著正相關(guān)，但在RS≥26患者間無明顯相關(guān)。RS<18組N1mi、N1、N2/N3化療率分別為24.1%、39.5%、70.9%(P<0.001)；RS 18～25組N1mi、N1、N2/N3化療率分別為63.1%、67.1%、83.3%(P<0.001)；RS 26～30組N1mi、N1、N2/N3化療率分別為85%、85%、88%(P=0.88)；RS≥30組總化療率在85%～94%之間，其中N1>N1mi>N2/N3(P=0.16)。其他類似研究提供的有限性證據(jù)也表明[2,17-19]，RS對(duì)N+患者的治療決策影響及療效預(yù)測(cè)作用仍是顯著的。一項(xiàng)正在進(jìn)行的前瞻性研究S1007 or RxPONDER，將患者(ER+、HER2-、1～3枚淋巴結(jié)陽性、RS≤25)隨機(jī)分配至HT治療或CHT治療組中，將會(huì)提供最適合這類患者的治療建議[21]?；谝陨涎芯?，NCCN指南中建議淋巴結(jié)陽性(1～3枚)的ER+乳腺癌患者行21基因檢測(cè)。

5 21基因RS評(píng)分對(duì)醫(yī)、患治療信心的改變

Torres等[22]在21基因檢測(cè)前后，通過調(diào)查問卷的方式，分別統(tǒng)計(jì)醫(yī)生及患者對(duì)治療決策的信心。結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，在獲得RS評(píng)分前，基于臨床病理因素制定治療方案，有41%的患者對(duì)能否從化療中獲益感到疑惑，在獲得RS評(píng)分后降低至23%；在獲得RS評(píng)分前，64%的醫(yī)生對(duì)自己的治療決策有信心，在獲得RS評(píng)分后增至88%，由此可見，21基因RS評(píng)分可提高醫(yī)患的治療信心，并增加患者的依從性及配合度。

6 21基因在不同人群中的檢測(cè)率

Peethambaram等[20]研究發(fā)現(xiàn)，不同種族、年齡、疾病狀態(tài)等人群中，21基因檢測(cè)率有所不同。在年齡<40歲、40～49歲、50～59歲、60～69歲、70～79歲、≥80歲的人群中21基因檢測(cè)率分別為：11.1%、18.2%、21.7%、25.3%、23.4%、6.8%；在白種、黑種和其他種族人群中的檢出率分別為21.3%、16.2%、18.7%；在腫瘤直徑為T1、T2、T3及以上人群中的檢測(cè)率分別為29.0%、16.0%、5.8%；在淋巴結(jié)狀態(tài)為N1mi、N1、N2及以上的人群中檢測(cè)率分別為43.7%、22.1%、3.3%；在腫瘤病理分化較好、分化中等、分化較差的人群中檢測(cè)率分別為29.1%、21.7%、12.6%；另外，在有各種醫(yī)療保險(xiǎn)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)+的人群中，檢測(cè)率高于無醫(yī)保、PR-的人。

綜上所述，相較于腫瘤大小、分級(jí)、分期、淋巴結(jié)狀態(tài)等臨床病理因素，21基因檢測(cè)已被證實(shí)是獨(dú)立預(yù)后因素，能較為準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并指導(dǎo)治療。21基因檢測(cè)代表著向乳腺癌個(gè)體化治療時(shí)代邁出的重要一步。通過將分子診斷測(cè)試整合到臨床決策中，臨床醫(yī)生將能夠更明智、更恰當(dāng)?shù)倪x擇治療方案。隨著技術(shù)的發(fā)展，這項(xiàng)試驗(yàn)還將作為評(píng)估新分子標(biāo)志和其他技術(shù)的重要資源，如蛋白質(zhì)組學(xué)和藥物基因組學(xué)等[12]。

隨著各項(xiàng)有關(guān)研究的開展，21基因檢測(cè)將針對(duì)激素受體陽性乳腺癌的生物學(xué)特性提供更多結(jié)論，包括其對(duì)RS評(píng)分18～30患者和N+患者的預(yù)后及治療指導(dǎo)作用。由于較高的檢測(cè)費(fèi)用及技術(shù)精準(zhǔn)度要求，限制了國(guó)內(nèi)的試驗(yàn)；另一方面，21基因檢測(cè)在我國(guó)尚未納入大范圍醫(yī)保，導(dǎo)致我國(guó)患者的檢測(cè)率偏低，目前還未普及，這些情況均增加了臨床醫(yī)生對(duì)激素受體陽性類乳腺癌的治療選擇難度。隨著這些情況的改善，21基因檢測(cè)有望成為激素受體陽性乳腺癌的常規(guī)檢測(cè)，未來的乳腺癌患者將能得到更適合自己的個(gè)體化精準(zhǔn)治療，尤其是在化療與否的抉擇中，更多的患者將能在保證生存率的前提下免于化療痛苦，提高生活質(zhì)量。