楊 燕，肖 林，李雙嬌，何文富

利培酮(risperidone,RIS)為苯并異噁唑衍生物，主要用于治療急性、慢性精神分裂癥以及其他各種精神病性的陽性和陰性癥狀，還可減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀，是臨床常用的第二代抗精神病藥物。主要經(jīng)細(xì)胞色素P450-2D6酶(cytochrome P-450 2D6 enzyme,CYP2D6)代謝為9-羥利培酮(9-hydroxyrisperidone,9-OH-RIS)，二者有同樣的藥理作用[1]。CYP2D6是最具有多態(tài)性的藥物代謝酶，在東方人群中主要的突變等位基因是CYP2D6*10。近年來，隨著藥物基因組學(xué)的發(fā)展，多項研究發(fā)現(xiàn)CYP2D6基因多態(tài)性與RIS、9-OH-RIS及總活性產(chǎn)物血藥濃度的個體差異具有相關(guān)性[2-4]。因此，作者對已發(fā)表的關(guān)于亞洲人群CYP2D6基因多態(tài)性與精神分裂癥患者RIS及其代謝物血藥濃度關(guān)系的文獻(xiàn)做系統(tǒng)評價，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以“Risperidone,CYP2D6,Cytochromes,Cytochrome p-450 enzyme,Genotype,Genes,Polymorphism”為英文檢索詞，以“利培酮、細(xì)胞色素P450酶、CYP2D6、基因型、基因多態(tài)性”為中文檢索詞，檢索PubMed、EMbase、PsychInfo、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時間為建庫至2017年11月。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：國內(nèi)外有關(guān)亞洲人群精神分裂癥患者RIS及其代謝物與CYP2D6基因多態(tài)性的研究、隊列研究；②研究對象：接受RIS治療的精神分裂癥患者，診斷依據(jù)符合美國精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊第4版、國際疾病分類第10版、中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版，患者為亞洲人群，不限年齡、性別；③干預(yù)措施：將患者按基因分型結(jié)果分為CYP2D6*1/*1、*1/*10、*10/*10；④結(jié)局指標(biāo)：RIS及其活性代謝產(chǎn)物血藥濃度；⑤語種限制為中文或英文。排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述型文章；病例報道；重復(fù)研究資料及資料不全的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 由2位研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選納入文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)，如有分歧，經(jīng)討論達(dá)成共識。對納入文獻(xiàn)提取以下信息：研究作者、發(fā)表年份、發(fā)表期刊、納入患者基本信息、基因檢測DNA來源、用藥情況、CYP2D6基因檢測結(jié)果、RIS及其代謝物血藥濃度等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 采用STREGA工具[5]對納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評價，包括：樣本量是否充足；診斷標(biāo)準(zhǔn)是否明確；分組匹配是否清晰；研究組間是否具有可比性；基因檢測方法是否合理；數(shù)據(jù)是否充分。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference,WMD)為分析統(tǒng)計量，WMD采用Z檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.05，各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(confidence intervals,CI)表示。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗進(jìn)行分析。采用I2判斷異質(zhì)性的大小，I2>50%說明研究結(jié)果間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；反之，則使用固定效應(yīng)模型。若納入研究提供的數(shù)據(jù)不能進(jìn)行Meta分析，則進(jìn)行描述性分析。采用漏斗圖分析可能存在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)納入結(jié)果 共檢索到文獻(xiàn)1 589篇，查重去掉586篇，剩余1 003篇。閱讀標(biāo)題、摘要和全文，最終納入符合要求的文獻(xiàn)6篇[6-11]。

2.3 Meta分析結(jié)果 不同CYP2D6基因型對精神分裂癥患者RIS及其代謝物血藥濃度的影響見表2，Meta分析結(jié)果見表3。

表1 納入研究的文獻(xiàn)基本情況及質(zhì)量評價

表2 不同CYP2D6基因型對精神分裂癥患者RIS及其代謝物血藥濃度的影響

表3 不同CYP2D6基因型對精神分裂癥患者RIS及其代謝物血藥濃度關(guān)系的Meta分析

2.3.1 不同CYP2D6基因型與RIS血藥濃度的關(guān)系 5篇[6-8,10-11]文獻(xiàn)報道了CYP2D6基因型與精神分裂癥患者RIS血藥濃度的關(guān)系。2篇[6-7]文獻(xiàn)進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示，RIS血藥濃度在不同基因型中差異比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，在CYP2D6*10/*10基因型攜帶者中最高，其次是CYP2D6*1/*10和*1/*1，差異比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，結(jié)果詳見表3，圖1。Mihara等[10]和Roh等[11]研究提示RIS在不同基因型中有顯著差異，周健等[8]研究結(jié)果提示每公斤體質(zhì)量劑量RIS的血藥濃度(concentration of risperidone,CRIS)在CYP2D6各基因型的分布差異比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.3.2 不同CYP2D6基因型與9-OH-RIS血藥濃度的關(guān)系 4篇[6-7,10-11]文獻(xiàn)報道了CYP2D6基因型與精神分裂癥患者9-OH-RIS血藥濃度的關(guān)系，2篇[6-7]文獻(xiàn)納入Meta分析，Meta分析結(jié)果及Mihara等[10]和Roh等[11]研究結(jié)果均顯示，服用RIS后，9-OH-RIS血藥濃度在不同CYP2D6基因型攜帶者中差異比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.3.3 不同CYP2D6基因型與總活性產(chǎn)物血藥濃度的關(guān)系 4篇[6-7,10-11]文獻(xiàn)報道了CYP2D6基因型與精神分裂癥患者總活性產(chǎn)物濃度的關(guān)系。Mihara等[10]和Roh等[11]研究結(jié)果提示，服用RIS后總活性產(chǎn)物濃度在不同基因型攜帶者中差異比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2篇[6-7]文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，服用RIS后，CYP2D6*10/*10攜帶者總活性產(chǎn)物濃度高于CYP2D6*1/*1攜帶者，差異比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；基因型*1/*10與*1/*1及*10/*10攜帶者相比，總活性產(chǎn)物濃度差異比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，結(jié)果詳見表3。

2.3.4 不同CYP2D6基因型與RIS/9-OH-RIS值的關(guān)系 4篇[7,9-11]文獻(xiàn)報道RIS/9-OH-RIS值在不同CYP2D6基因型中差異比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。Meta分析結(jié)果顯示，服用RIS后，*10/*10攜帶者RIS/9-OH-RIS值明顯高于*1/*1、*1/*10攜帶者(P<0.05)，后2者組間差異比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，結(jié)果詳見表3。

圖1 不同CYP2D6基因型與RIS血藥濃度的關(guān)系的Meta分析

2.4 發(fā)表偏倚分析 采用漏斗圖分析納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚，經(jīng)分析，漏斗圖圖形對稱，不存在發(fā)表偏倚。

3 討論

CYP2D6位于22號染色體上，由497個氨基酸組成，常有70～100種等位基因突變位點(diǎn)，某些基因突變可造成蛋白酶對特定藥物代謝及療效的差異[18-19]。CYP2D6是RIS代謝反應(yīng)中最主要的限速酶，CYP2D6*10(100 C>T)是亞洲人群中最常見的突變體之一，突變后能夠表達(dá)一種不穩(wěn)定的、活性更低的代謝酶[12-13]。

RIS有很強(qiáng)的中樞5-羥色胺受體，尤其是5-羥色胺2A受體和D2受體的拮抗作用，對α1和α2受體表現(xiàn)出高親和性。在體內(nèi)，RIS經(jīng)CYP2D6代謝成9-OH-RIS，2者共同構(gòu)成抗精神病藥物的有效成分；RIS在體內(nèi)的另外一個代謝途徑為N-脫烴作用[14]。研究表明[15]，在健康志愿者中RIS藥代動力學(xué)參數(shù)與CYP2D6*10顯著相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，在精神分裂癥患者中，RIS血藥濃度在不同基因型中有顯著差異，在CYP2D6*10/*10基因型攜帶者中最高，其次是CYP2D6*1/*10和*1/*1；CYP2D6*10/*10攜帶者RIS/9-OH-RIS值明顯高于CYP2D6*1/*1、*1/*10攜帶者；CYP2D6*10/*10攜帶者體內(nèi)總活性產(chǎn)物濃度高于CYP2D6*1/*1攜帶者。國外研究報道早發(fā)精神病患者CYP2D6*10等位基因多態(tài)性對RIS和9-OH-RIS穩(wěn)態(tài)血藥濃度的影響與本研究結(jié)果完全一致[4,16]。這些結(jié)果出現(xiàn)的可能原因是CYP2D6*10表達(dá)的代謝酶活性更低，RIS代謝慢，血藥濃度更高。本研究發(fā)現(xiàn)，服用RIS后9-OH-RIS血藥濃度在不同CYP2D6基因型攜帶者中無顯著差異。以上結(jié)果可推測CYP2D6*10等位基因是RIS血藥濃度在亞洲精神分裂癥患者中產(chǎn)生個體化差異的重要原因。

本研究存在一定的局限性，只納入了中英文公開發(fā)表的文獻(xiàn)，部分文獻(xiàn)的樣本量小、質(zhì)量較低，分析結(jié)果可能存在一定的偏倚。因此仍需要更多高質(zhì)量、多中心、大樣本的研究，以提供更高質(zhì)量的結(jié)果。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，在亞洲精神分裂癥患者人群中，CYP2D6*10基因多態(tài)性與RIS血藥濃度、RIS/9-OH-RIS值是顯著相關(guān)的，與9-OH-RIS血藥濃度無顯著相關(guān)性。其中，攜帶CYP2D6*10/*10基因型較攜帶CYP2D6*1/*10和*1/*1型有更高的RIS血藥濃度和RIS/9-OH-RIS值。