任勝男 李丹妮 潘桂霞 李瀟 袁淵 左長(zhǎng)京

1海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，上海 200433；2海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院放射科，上海 200433

【提要】 胰腺癌是一種惡性程度高、預(yù)后極差的消化道腫瘤，臨床癥狀一般無(wú)特異性。對(duì)于懷疑胰腺癌或胰腺癌高危人群可選用多種篩查方法，如血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物、胰液分子生物學(xué)、超聲、CT、 MRI或PET/CT檢查等。近年來(lái)18氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(18F-FDG PET/CT)在胰腺癌的診斷與鑒別診斷、分期及預(yù)后中發(fā)揮重要的作用。

胰腺癌是一種進(jìn)展快、惡性程度高、預(yù)后差、診斷和治療困難的消化道腫瘤，90%以上的胰腺癌起源于胰腺導(dǎo)管上皮，稱(chēng)之為胰腺導(dǎo)管腺癌[1]。胰腺癌的臨床癥狀無(wú)特異性，主要包括上腹飽脹不適、體重下降、惡心、腹痛、脂肪瀉及黃疸等[2]。早期診斷、早期治療是治療胰腺癌的關(guān)鍵。近年來(lái)，臨床檢驗(yàn)技術(shù)、分子生物學(xué)、影像學(xué)及其分子學(xué)基礎(chǔ)研究不斷進(jìn)步與提高，對(duì)于臨床上懷疑胰腺癌或胰腺癌高危人群，應(yīng)首選無(wú)創(chuàng)性檢查手段進(jìn)行篩查，如血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物、胰腺胰液分子生物學(xué)、超聲、CT、磁共振成像(MRI)或正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET/CT)檢查等。PET/CT可以提供解剖學(xué)及分子代謝信息，在胰腺癌的診斷、分期、療效評(píng)價(jià)及預(yù)后預(yù)測(cè)中均有重要的價(jià)值。本文旨在探討18氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(18F-FDG PET/CT)在胰腺癌診斷及預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值。

一、18F-FDG PET/CT概況

PET/CT是一種具有高敏感度和特異性的影像學(xué)診斷方法，其顯像技術(shù)結(jié)合了CT和PET的優(yōu)勢(shì)，葡萄糖類(lèi)似物18F-脫氧葡萄糖(18F-FDG)作為最常用的PET示蹤劑，通過(guò)腫瘤的高葡萄糖攝取率能夠?qū)崿F(xiàn)精準(zhǔn)解剖定位和功能影像同機(jī)融合。PET/CT能從分子水平反映組織和病變生理生化信息，其反映的人體器官、組織和病變的改變?cè)缬谄湫螒B(tài)結(jié)構(gòu)的變化，在功能、代謝、受體分布顯像方面具有優(yōu)勢(shì)。18F-FDG攝取濃聚程度與腫瘤的大小、病理類(lèi)型以及腫瘤所處的增殖周期相關(guān)，腫瘤惡性程度越高，攝取的18F-FDG越多，放射性濃聚愈明顯。故PET/CT有助于確定腫瘤惡性程度、累及病變范圍、評(píng)估治療效果及患者預(yù)后。

《胰腺癌診治指南(2014)》[3]指出，18F-FDG PET/CT雖不可取代胰腺CT或MRI，但在排除和檢測(cè)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面具有優(yōu)勢(shì)，對(duì)于原發(fā)病灶較大且疑有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及伴有CA19-9顯著升高的患者，推薦應(yīng)用PET/CT檢查。《胰腺癌綜合診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2014)》[4]也提出，18F-FDG PET/CT在早期發(fā)現(xiàn)胰腺遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)。PET/CT能夠從分子影像學(xué)角度分析機(jī)體代謝情況，能較形態(tài)學(xué)改變前發(fā)現(xiàn)較小的胰腺癌，其在胰腺癌的臨床分期、監(jiān)測(cè)治療療效、檢測(cè)有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及是否復(fù)發(fā)等方面具有優(yōu)勢(shì)，為臨床提供有價(jià)值的治療決策。

二、18F-FDG PET/CT在胰腺癌診斷與鑒別診斷中的價(jià)值

對(duì)已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示PET/CT顯像診斷胰腺癌的敏感度和特異度分別為90%(95%CI0.70～0.98)和85%(95%CI0.38～0.98)，表明PET/CT可作為胰腺癌診斷和預(yù)后評(píng)估的重要的影像學(xué)方法[5]。此外，由于胰腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移通常早于形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變，PET/CT功能顯像能夠根據(jù)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)攝取18FDG的多少進(jìn)行定性診斷，如果僅根據(jù)淋巴結(jié)的大小、形態(tài)的改變進(jìn)行診斷容易漏診[6]。

Delbeke等[7]對(duì)65例胰腺腫塊患者的研究表明，最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(maximum standard uptake value, SUVmax)=3.0作為界值診斷胰腺癌的敏感度和特異度分別為92%和85%；方藝等[8]以SUVmax=3.4作為診斷胰腺癌的臨界值，其敏感度、特異度及準(zhǔn)確度分別為92.3%、66.7%及82.9%。這是因?yàn)镾UVmax不僅受患者體格大小、血糖水平、注射后顯像時(shí)間、病灶大小、感興趣區(qū)的勾畫(huà)等因素的影響，同時(shí)還受圖像采集模式、計(jì)算機(jī)算法以及衰減校正方式等影響，故各研究的SUVmax診斷良惡性病變的臨界值不同。

慢性胰腺炎常表現(xiàn)為彌漫性、條帶狀18F-FDG輕度攝取增多，而胰腺癌細(xì)胞內(nèi)由于無(wú)氧糖酵解增強(qiáng)，細(xì)胞表面常表達(dá)更多的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體Glut，胰腺癌細(xì)胞攝取18F-FDG增多，導(dǎo)致病灶部位FDG顯著濃聚，其SUVmax值顯著高于慢性胰腺炎，故SUVmax測(cè)定值可用于胰腺癌與慢性胰腺炎鑒別診斷。Friess等[9]認(rèn)為SUVmax=3.0可作為胰腺癌與胰腺炎鑒別診斷的界值。Lodge等[10]發(fā)現(xiàn)高度惡性的軟組織腫塊其平均18F-FDG攝取高峰為注射后4 h，而炎性軟組織腫塊多在注射后30 min達(dá)到高峰；炎癥反應(yīng)單核細(xì)胞增多，其攝取FDG的量隨著時(shí)間延長(zhǎng)而降低，而腫瘤細(xì)胞則隨著時(shí)間延長(zhǎng)而攝取FDG增多，故通過(guò)病灶攝取達(dá)峰時(shí)間和SUVmax的不同可以區(qū)分腫瘤和炎癥。但是，根據(jù)18F-FDG攝取多少難以鑒別胰腺癌與急性發(fā)作期的慢性胰腺炎和腫塊型胰腺炎。此外，研究發(fā)現(xiàn)幾乎所有的自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)患者均表現(xiàn)為FDG高攝取，結(jié)核、炎性肉芽腫等胰腺良性病變攝取18F-FDG也隨著時(shí)間延長(zhǎng)而增高，應(yīng)用SUVmax作為測(cè)定值可導(dǎo)致假陽(yáng)性[8]。以增殖為主的結(jié)核患者，由于含有大量類(lèi)上皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和朗漢斯巨細(xì)胞等代謝旺盛的細(xì)胞，18F-FDG攝取很高，難以與惡性胰腺腫塊相鑒別。但AIP患者除了累及胰腺外，還可累及膽管、唾液腺、淋巴結(jié)和前列腺等胰腺外器官，故臨床上應(yīng)根據(jù)胰腺攝取以及全身顯像的特點(diǎn)，如病灶數(shù)目、攝取FDG是否均勻，血清IgG及IgM濃度，結(jié)合病史發(fā)展進(jìn)程，相關(guān)血清腫瘤標(biāo)志物水平等進(jìn)行綜合判斷，提高胰腺癌診斷的準(zhǔn)確度。

三、18F-FDG PET/CT在胰腺癌分期中的作用

2017美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)[11]胰腺癌診療指南已經(jīng)將腹腔鏡和剖腹探查作為臨床分期的主要手段，臨床上MDCT、MRI、PET/CT及EUS常應(yīng)用于胰腺癌臨床分期的評(píng)估。由于PET/CT顯像為功能與解剖的融合圖像，不僅能反映腫瘤組織的代謝和增殖情況，還能評(píng)估腫瘤與周?chē)Y(jié)構(gòu)的毗鄰關(guān)系，因此在胰腺癌的診斷與分期方面具有獨(dú)特價(jià)值。

Sharma等[12]在一項(xiàng)前瞻性臨床研究中對(duì)38例經(jīng)手術(shù)或轉(zhuǎn)移部位穿刺病理確診的胰腺癌患者進(jìn)行分析，比較PET/CT、MDCT和MRI/MRCP在胰腺癌分期中的應(yīng)用價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3項(xiàng)檢查手段在TNM分期中的N分期的敏感度相似，均為30%左右，而對(duì)M期的診斷敏感度差異性較大，PET/CT約88%，MDCT、MRI/MRCP各38%，PET/CT對(duì)M期胰腺癌診斷價(jià)值明顯高于CT和MRI。PET/CT能發(fā)現(xiàn)更多遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，對(duì)胰腺癌患者臨床分期更準(zhǔn)確，使發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期患者避免了不必要的手術(shù)，減輕了患者的負(fù)擔(dān)和風(fēng)險(xiǎn)。Kauhanen等[13]對(duì)96例準(zhǔn)備行手術(shù)切除的胰腺癌患者進(jìn)行 PET/CT檢查后，15例(15.6%)因臨床分期重新評(píng)估使治療方案發(fā)生了改變，優(yōu)化了治療方案。于江媛等[14]對(duì)77例初診胰腺癌患者進(jìn)行PET/CT檢查后，18.2%患者改變了術(shù)前分期及治療方案。此外，PET/CT與增強(qiáng)CT異機(jī)或同機(jī)融合成像技術(shù)能夠提供更加詳細(xì)精確的解剖學(xué)和生理學(xué)信息，獲取更加準(zhǔn)確的術(shù)前分期，在胰腺病變?cè)\斷與鑒別診斷及臨床分期及治療策略制定方面的優(yōu)勢(shì)明顯高于常規(guī)PET/CT[13]。

四、18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)在胰腺癌預(yù)后中的價(jià)值

SUVmax是最廣泛使用的PET測(cè)量參數(shù)之一，其定量地評(píng)價(jià)了腫瘤細(xì)胞中葡萄糖代謝攝取的速率。但是SUVmax為一個(gè)感興趣區(qū)域內(nèi)的單像素值，易受噪聲的影響。代謝腫瘤體積(metabolic tumor volume, MTV)和糖酵解總量(total lesion glycolysis, TLG)是基于18F-FDG PET的腫瘤代謝信息的參數(shù)，其既可以反應(yīng)腫瘤的代謝，又能反應(yīng)腫瘤的體積，更準(zhǔn)確地反應(yīng)出患者腫瘤負(fù)荷狀況。這些參數(shù)在胰腺癌預(yù)后判斷中均有所報(bào)道，如SUVmax與無(wú)事件存活期(event free survival, EFS)、MTV與EFS、SUVmax與整體存活率(overall survival, OS)及無(wú)疾病進(jìn)展生存期(disease-freeprogression survival, PFS)等，在預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展的研究中展現(xiàn)出明顯的臨床價(jià)值。

1．SUVmax在胰腺癌預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值：Moon等[15]回顧分析了2006至2012年晚期胰腺癌患者，該研究共納入21例胰腺癌Ⅲ～Ⅳ期患者，將EFS設(shè)定為終點(diǎn)事件，探討SUVmax與預(yù)后之間的關(guān)系。研究將SUVmax的界值設(shè)定為6.8，結(jié)果表明EFS長(zhǎng)的患者SUVmax明顯低于EFS較短的患者(2.9個(gè)月比6個(gè)月，P=0.012)。Pimiento等[16]研究了SUVmax在局限期胰腺癌患者OS和EFS中的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果低SUVmax組OS及EFS均較高SUVmax組長(zhǎng)，因此SUVmax可作為早期預(yù)測(cè)胰腺癌患者遠(yuǎn)期預(yù)后的重要依據(jù)。Topkan等[17]對(duì)同步放化療的胰腺癌患者治療前后行PET/CT檢查，發(fā)現(xiàn)治療后SUVmax下降明顯的患者其生存時(shí)間、局部區(qū)域無(wú)復(fù)發(fā)時(shí)間較下降不明顯患者明顯延長(zhǎng)。Pergolini等[18]對(duì)連續(xù)入選的46例接受手術(shù)切除的胰腺導(dǎo)管腺癌患者術(shù)前行18F-FDG-PET/CT檢查，術(shù)后隨訪約27(4～67)個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)的患者其術(shù)前SUVmax明顯高于非復(fù)發(fā)患者(8.1比6.1，P=0.039)，患者無(wú)病生存期(disease-free survival, DFS) 和疾病特異性生存率(disease specific survival, DSS)的ROC曲線提示SUVmax=6為最佳臨界值，多因素回歸顯示SUVmax≥6.0是評(píng)估胰腺癌術(shù)后DFS和DSS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(HR=2.288，P=0.024)，SUVmax≥6.0結(jié)合CA19-9≥200 U/ml與患者的生存結(jié)局顯著相關(guān)。Sperti等[19]分析118例胰腺癌患者預(yù)后影響因素，包括年齡、性別、糖尿病嚴(yán)重程度、SUVmax、CA19-9水平、腫瘤分期、組織學(xué)分級(jí)和治療方式，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤分期和SUVmax是評(píng)估胰腺癌患者預(yù)后的兩個(gè)獨(dú)立的指標(biāo)。

2．MTV和TLG在胰腺癌預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值：Im等[20]將MTV、TLG及SUVmax同時(shí)應(yīng)用于患者EFS和OS預(yù)測(cè)評(píng)估中，結(jié)果顯示TLG和MTV可預(yù)測(cè)晚期胰腺癌患者EFS和OS事件，而SUVmax雖然可評(píng)估OS，但對(duì)EFS的診斷意義不大。Lee等[21]將87例手術(shù)切除后未接受輔助化療胰腺癌患者的腫瘤大小、SUVmax、MTV、TLG、T分期、年齡等作為影響因素納入研究，進(jìn)行預(yù)后判斷。單因素分析結(jié)果表明，腫瘤大小、MTV、TLG、T分期、SUVmax與患者的預(yù)后有明顯相關(guān)性(P<0.05)。多因素分析結(jié)果表明MTV和TLG在對(duì)患者OS及無(wú)復(fù)發(fā)事件生存率(recurrence free survival, RFS)的預(yù)測(cè)中具有較高的價(jià)值，SUVmax差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Dholakia等[22]研究了接受吉西他濱化療及立體定向放射治療的胰腺癌患者，結(jié)果表明，接受治療前MTV≥26.8 cm3(HR=4.46，95%CI1.46～5.88，P<0.003)、TLG>79.0 g(HR=5.13，95%CI1.19～22.21，P=0.029)的患者具有較短的OS，因此MTV和TLG可作為SBRT治療后OS的預(yù)測(cè)因子。另一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)[23]采用兩種方法對(duì)106例胰腺癌患者TLG和MTV進(jìn)行測(cè)量，即基于梯度的分割模型(通過(guò)梯度邊緣檢測(cè)MTV和TLG)和固定閾值模型法，對(duì)患者PFS和OS進(jìn)行相關(guān)分析。多因素回歸分析認(rèn)為PFS與SUVmax(HR=1.12，P<0.01)、峰值SUV(HR=1.25，P<0.01)、TLG之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且這些指標(biāo)可預(yù)測(cè)胰腺癌患者PFS情況。在多因素COX分析中僅發(fā)現(xiàn)TLG有明顯的相關(guān)性(P=0.04)。

3．SUV和MTV的異質(zhì)性指數(shù)在胰腺癌患者預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值：最新的臨床研究[24]將平均標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUVmean)與偏差相除得出的方差系數(shù)作為異質(zhì)性指數(shù)-1(I-1)；另外在SUV設(shè)定不同閾值下，計(jì)算出MTV的線性回歸斜率作為異質(zhì)性指數(shù)-2(I-2)，應(yīng)用于胰腺癌患者預(yù)后的判斷。研究納入了93例胰腺導(dǎo)管腺癌的患者，在外科手術(shù)前均行18F-FDG PET/CT掃描，將測(cè)量的SUV值和腫瘤本底比值作為代謝指標(biāo)，MTV和TLG作為腫瘤的體積代謝指標(biāo)，另外I-1和I-2作為異質(zhì)性指標(biāo)納入該項(xiàng)研究，探討以上指標(biāo)對(duì)胰腺癌患者預(yù)后的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)MTV、TLG及I-2均可評(píng)估胰腺癌患者的預(yù)后。作為無(wú)創(chuàng)檢查，18F-FDG PET/CT在胰腺癌患者的預(yù)后判斷中具有不可替代的價(jià)值。

綜上所述，18F-FDG PET/CT在胰腺癌的診斷、分期及預(yù)后評(píng)價(jià)中發(fā)揮重要作用。然而由于FDG非腫瘤特異性顯像劑，F(xiàn)DG PET/CT顯像仍存在假陽(yáng)性和假陰性，需要進(jìn)一步通過(guò)尋找高特異性的顯像劑、聯(lián)合增強(qiáng)CT顯像或利用18F-FDG PET/MR新型成像技術(shù)等方法，提高PET在胰腺癌臨床應(yīng)用中的價(jià)值。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突