馬磊，黃覬

隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展和人口老齡化及城鎮(zhèn)化進程的加速，心血管病的發(fā)病人數(shù)呈持續(xù)增長趨勢，據(jù)2018年《中國心血管病報告》顯示心血管病死亡仍是中國居民死亡的首要原因，而冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟?，CHD）占據(jù)了心血管死亡原因的主要部分[1]。目前普遍認為低密度脂蛋白（LDL）是冠心病的主要危險因素，降低LDL水平可降低心血管疾病（CVD）風險已成為全球共識，且2018年AHA血脂管理指南也強調(diào)了LDL達標的重要性[2]。然而，大多數(shù)試驗顯示單純降LDL治療所達到的心血管風險降低不足30%，臨床發(fā)現(xiàn)許多LDL達標患者仍發(fā)生了心血管事件，因此必須考慮造成冠心病的其它危險因素[3]。臨床研究發(fā)現(xiàn)LDL是由一群異質(zhì)性顆粒所組成，采用密度梯度凝膠電泳法可將LDL分為大而輕的A型顆粒，小而密的B型顆粒及介于兩者間的中間型顆粒，而B型顆粒又被稱為sdLDL。目前已有多項研究證明動脈粥樣硬化與sdLDL密切相關(guān)[4,5]，且在調(diào)整了年齡、LDL及高血壓、吸煙、體質(zhì)指數(shù)（BMI）等冠心病傳統(tǒng)危險因素后，發(fā)現(xiàn)sdLDL仍與冠心病密切相關(guān)，且相關(guān)性明顯強于LDL。此外有研究顯示sdLDL與冠心病的病變嚴重程度密切相關(guān)。因此測量血漿中sdLDL水平，篩選CVD高危人群、評估sdLDL對冠心病預后的影響及評估作為降脂治療的另一個靶點，具有重要意義，本文就sdLDL與冠心病關(guān)系的最新進展做一綜述。

1 sdLDL定義及檢測方式

LDL是由許多異質(zhì)性顆粒所組成，目前已有多種方式用于分析LDL顆粒組成，常見的是超速離心法和密度梯度凝膠電泳法（GGE）。Krauss等開創(chuàng)性的應用超速離心法將LDL依據(jù)密度分為四組，即大而輕的LDL-Ⅰ（1.025～1.035 g/ml），中間密度LDL-Ⅱ（1.035～1.040 g/ml），低密度LDL-Ⅲ（1.040～1.050 g/ml），極低密度LDL-Ⅳ（1.050～1.060 g/ml）[6]，而Austin等則應用梯度凝膠電泳法將LDL顆粒依據(jù)大小將其分為大而輕的表型A顆粒（直徑≥25.5 nm）和小而密的B型顆粒（直徑＜25.5 nm）[7]，后續(xù)Krauss研究了此兩種分離方式之間的聯(lián)系性，發(fā)現(xiàn)直徑＜25.5 nm的顆粒通常對應超速離心法中的LDL-Ⅲ和LDL-Ⅳ，因此根據(jù)結(jié)合密度及大小將LDLⅢ、LDLⅣ和B型顆粒統(tǒng)稱為sdLDL。盡管梯度凝膠電泳是目前應用最多的檢測sdLDL方式，但該方法只能定性分析sdLDL水平而不能定量分析sdLDL的濃度，隨著研究的深入，建立具體的臨床數(shù)值和冠心病關(guān)系至關(guān)重要。而超速離心法盡管可以定量分析sdLDL水平，但設(shè)備要求嚴格且操作流程復雜，完成1份sdLDL含量測定需要52 h，大大限制了其臨床應用。此外sdLDL檢測還有高效液相色譜法（HPLC），核磁共振廣譜法、凝膠過濾柱法，動態(tài)光散射法，離子遷移率分析法，但由于上述方式缺乏統(tǒng)一操作標準，且各實驗室結(jié)果具有明顯不一致性，也限制了其臨床應用[8]。于2003年首次出現(xiàn)了均相酶譜試驗法分析sdLDL，且于2010年由Vandermeersch率先應用于自動生化分析儀中，該法通過表面活性劑和鞘磷脂酶將sdLDL與LDL分離進而測量sdLDL膽固醇濃度，所得sdLDL值與傳統(tǒng)的密度梯度離心法測得數(shù)值相一致（直徑15～20 nm，密度1.044～1.063 g/ml），由于其具有操作方便快捷、高重復性、高可比性和數(shù)值一致性等優(yōu)點，使測量sdLDL并進行多中心的大規(guī)模臨床研究和定量分析sdLDL與冠心病間的關(guān)系提供了可能[9]。

2 sdLDL的生成

據(jù)相關(guān)研究顯示在正常血脂的人群中存在兩種極低密度脂蛋白（VLDL）和中間密度脂蛋白（IDL），其中富含甘油三酯和直徑較大的分別稱為VLDL1和IDL-I，直徑較小和缺乏三酰甘油的則被稱為VLDL2和IDL-2。關(guān)于sdLDL的生成Berneis提出了依賴于肝臟中三酰甘油含量的兩條生成途徑[10]：①當肝臟中可用三酰甘油（TG）含量較少時，肝臟直接分泌VLDL1和IDL2，隨后VLDL1在脂蛋白脂肪酶（LPL）、膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白（CETP）及肝脂酶(HL)的作用下生成LDLⅢ，IDL2在脂蛋白脂肪酶的作用下生成大顆粒LDL1。②當肝臟中可用TG含量較高時，肝臟直接分泌VLDL1和VLDL2，隨后VLDL1和VLDL2在脂蛋白脂肪酶（LPL）、肝脂酶（HL）及膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白（CETP）的作用下可分別生成LDLⅣ和LDLⅡ。一些研究也顯示CETP可進行LDL和VLDL、HDL間的三酰甘油及膽固醇酯的交換，抑制CETP活性可明顯減低患者中sdLDL的水平[11]，因此CETP可能也參與了sdLDL的生成。另有研究顯示sdLDL受年齡、性別及三酰甘油、BMI及HDL水平及高肝脂肪酶活性相關(guān)。

3 sdLDL的致動脈粥樣硬化作用

目前關(guān)于sdLDL顆粒的致動脈粥樣硬化作用機制已被廣泛研究，其較LDL有更強的致動脈粥樣硬化主要由下列原因造成：①sdLDL與LDL受體相結(jié)合被清除的時間明顯長于LDL顆粒[12]。②sdLDL缺乏抗氧化維生素且有更強的氧化易感性。③較小的顆粒尺寸，易于穿過血管內(nèi)皮并沉積于動脈壁中，使其成為膽固醇和脂質(zhì)儲存的主要來源。④血液中更長的循環(huán)時間，增加了其被修飾的可能性。⑤含更多糖化載脂蛋白apoB且與動脈壁中的蛋白多糖有更高的親和力[13,14]。⑥易引起血管內(nèi)皮細胞功能障礙，產(chǎn)生纖溶酶原激活劑抑制1與血栓素A2，導致一系列促AS行為。⑦sdLDL顆粒含有更多的磷脂酶A2（PLA2），在脂蛋白中PLA2清除氧化的磷脂，釋放促炎性產(chǎn)物加速動脈粥樣硬化進展。

4 sdLDL與心血管疾病關(guān)系

sdLDL與CHD間的相關(guān)性已被大量研究[7,15]，最近Lian sheng等研究了sdLDL與伴有2型糖尿病的冠心病間的相關(guān)性[16]，其中冠心病組納入146例患者，依據(jù)其是否患有糖尿病將其分為糖尿病組與非糖尿病組，另選取161例健康人作為試驗對照組，結(jié)果顯示冠心病糖尿病組sdLDL（0.48 mmol/L）明顯高于冠心病非糖尿病組（0.42 mmol/L），P＜0.05，表明血清sdLDL定量檢測對CHD有臨床重要價值，尤其是有伴有糖尿病的CHD患者。2017年Goel等[17]測量了126例CAD患者和64例非CAD患者的sdLDL，結(jié)果顯示冠狀動脈狹窄組的平均sdLDL水平（16.3±6.8）mg/dl明顯高于無冠狀動脈狹窄組（10.1±5.7）mg/dl，（P＜0.001），sdLDL與syntax積分間存在顯著相關(guān)性，ROC曲線顯示sdLDL=10.02 mg/dl與冠心病的發(fā)生密切有關(guān)（敏感性為82%，特異性為83%，曲線下面積為0.83）。據(jù)Noriko等研究顯示，sdLDL/LDL對于代謝綜合征的相關(guān)性較LDL和sdLDL更強[18]，在ARIC研究[19]中，對11 419例男性和女性進行了血漿sdLDL的測定，采用比例風險模型研究了11年內(nèi)sdLDL、血管危險因素和冠心病風險間的關(guān)系，顯示sdLDL和冠心病密切相關(guān)，且糖尿病患者的sdLDL水平較非糖尿病患者更高（49.6vs. 42.3 mg/dl；P＜0.0001），即使在根據(jù)LDL水平被認為處于低心血管風險的個體中，sdLDL也預測了發(fā)生冠心病的風險（HR=1.61；95%CI：1.04～2.49）。Vincenzo等[20]對患有外周血管病變并行血運重建的患者進行隨訪3月發(fā)現(xiàn)，術(shù)后行走距離及踝臂指數(shù)改善的患者有更低的sdLDL水平。而最近Hao Shen等研究sdLDL與慢性腎臟疾?。–KD）的將來心血管風險的相關(guān)性，該試驗共納入145例CKD Ⅲ期和Ⅳ的患者，其中男性113例，女性32例，對上述的患者進行4年的隨訪發(fā)現(xiàn)，8例患者發(fā)生了致命性的心血管事件，46例發(fā)生了非致命性的心血管事件，進行COX回歸分析發(fā)現(xiàn)sdLDL（1.278, 95%CI：1.019～1.598）和sdLDL/LDL（2.456，95%CI：1.421～15.784）是心血管事件的獨立危險因素，進行生存分析發(fā)現(xiàn)，sdLDL＞38 mg和sdLDL/LDL＞0.3與心血管事件明顯相關(guān)[21]。Sakai對sdLDL對冠心病預后進行探究[22]，該試驗采用均相酶譜法測定了345例65歲以上冠心病患者的LDL和sdLDL的水平，對心血管病死亡、急性冠脈綜合征的發(fā)生、需動脈血運重建、需住院治療的心力衰竭，需手術(shù)治療的心血管事件及因腦卒中住院的終點事件（CE）進行了為期5年的隨訪，結(jié)果顯示sdLDL是最佳CE的預測指標（HR=1.206，95%CI：1.006～1.446）。國內(nèi)安寧等進行了sdLDL與急性冠脈綜合征相關(guān)性研究，發(fā)現(xiàn)ACS組sdLDL水平及sdLDL/HDL較對照組明顯升高[0.88（0.70,1.09） mmol/Lvs. 0.61（0.41,0.84）mmol/L、0.98（0.72,1.30）vs. 0.58（0.40,0.86）]，sdLDL≥0.613 mmol/L時，預測ACS的敏感度和特異度分別為86.6%和51.5%，sdLDL/HDL≥0.938時預測ACS的敏感度和特異度分別為53.7%和87.9%[23]。欒雪冰等研究了sdLDL與PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的影響，發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比,冠心病組血清sdLDL[（0.451±0.135）mmol/Lvs. （0.673±0.281）mmol/L]顯著升高（P=0.001）；且與未狹窄組比較,再狹窄組血清sdLDL[（0.606±0.276）mmol/Lvs. （0.695±0.304）mmol/L]、Gensini評分[（40.23±9.24）vs. （58.42±10.37）分]均明顯升高（P=0.019，0.001）[24]。最近范雪松等研究顯示，sdLDL及sdLDL/LDL比值與頸動脈斑塊異常組中明顯高于對照組，且多發(fā)斑塊組明顯高于其它組，提示兩者具有早期識別異常斑塊的能力，且隨斑塊嚴重程度的進展可識別出多發(fā)斑塊，sdLDL和sdLDL/LDL比值診斷頸動脈多發(fā)斑塊的AUC分別為0.882（95%CI：0.819～0.945，P＜0.01）和0.830（95%CI：0.747～0.914，P＜0.01），cut-off值分別為0.90 mmol/L（靈敏度88%；特異度79.3%）和0.30（靈敏度84.0%；特異度74.5%）[25]。

5 藥物對sdLDL的影響

sdLDL和HDL水平呈明顯負相關(guān)，與TG水平呈現(xiàn)明顯正相關(guān)，因此目前降低sdLDL方案主要有直接和間接降低sdLDL水平兩種方式。降低sdLDL的藥物包括他汀、依折麥布、貝特類及煙酸制劑。據(jù)Fukushima等研究顯示，使用他汀治療6個月可降低ACS伴代謝綜合征患者24%的sdLDL水平，且ACS伴代謝綜合征的患者sdLDL降低率是無代謝綜合征ACS患者的5.5倍[26]。據(jù)Tsunoda等研究發(fā)現(xiàn)，當依折麥布與他汀類藥物聯(lián)合使用時，可降低sd-LDL水平，隨后Kubo研究發(fā)現(xiàn)依折麥布可降低LDL達標患者的sdLDL水平，并成功降低CHD患者的心血管事件殘留風險[27]。 此外有研究顯示，貝特及煙酸類藥物可減少sdLDL水平并促進A型顆粒的生成。關(guān)于減肥藥也有相關(guān)研究顯示可降低sdLDL水平[12]。

6 展望

目前研究顯示sdLDL是冠心病的危險因素，且較LDL與冠心病有更強相關(guān)性。另有研究顯示sdLDL可作為冠心病二級預防的標志物且與慢性腎臟疾病的冠心病預后密切相關(guān)。而關(guān)于sdLDL與進行PCI治療的急性冠脈綜合患者的預后關(guān)系仍不清楚，且關(guān)于sdLDL預測冠心病預后的最佳切點也不明確，關(guān)于sdLDL的降低水平及靶目標可明顯預防冠心病預后也不清楚，因此進行此方面的可能應更有意義。