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        抗微生物肽及其與皮膚疾病相關(guān)的研究進(jìn)展

        2019-01-04 13:12:10王丹萍吳黎明
        浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志 2019年12期
        關(guān)鍵詞:銀屑病痤瘡細(xì)胞因子

        王丹萍 吳黎明

        人抗微生物肽(antimicrobial peptides,AMPs)是一類(lèi)具有殺菌和抑菌作用的寡肽或多肽,其中表達(dá)于皮膚的主要是人β-防御素-2(human β defensin-2,hBD-2)、hBD-3 和LL-37。它們作為天然免疫系統(tǒng)的一員,具有抗感染、促進(jìn)血管生成誘導(dǎo)傷口愈合、免疫調(diào)節(jié)和調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡等多種生物作用,同時(shí)也與銀屑病、玫瑰痤瘡、特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis,AD)和皮膚腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。本文對(duì)皮膚中的AMPs 的生物特性、疾病狀態(tài)及常見(jiàn)治療藥物對(duì)其影響作一綜述。

        1 皮膚中AMPs 的來(lái)源、表達(dá)特征及生物作用

        1.1 hBD-2 和hBD-3 hBD-2 和hBD-3 屬于人β-防御素類(lèi),hBD-2 主要表達(dá)在皮膚、胃腸道和呼吸道中,并且大量的存在于整個(gè)上皮細(xì)胞中,hBD-3 也主要表達(dá)于上皮細(xì)胞中[1]。研究證明,hBDs 對(duì)革蘭氏陰性、革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌、包括人免疫缺陷病毒在內(nèi)的病毒和真菌等均具有抗菌活性[2-3]。對(duì)于兩者的抗菌機(jī)制,現(xiàn)已提出兩種模型理論。第一個(gè)“地毯模型”:hBDs 對(duì)病原體表面的調(diào)理作用可以改變跨膜的靜電電荷從而導(dǎo)致細(xì)胞壞死。第二個(gè)模型,即“孔隙模型”,認(rèn)為hBDs 可在微生物膜上形成孔狀缺損,使其中的離子和營(yíng)養(yǎng)物排出,導(dǎo)致細(xì)胞壞死。在免疫學(xué)上,hBDs 能夠?qū)?shù)突狀細(xì)胞(dendritic cells,DC)、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和記憶T 細(xì)胞募集到炎癥部位,將固有免疫和適應(yīng)性免疫聯(lián)系到一起[4]。在這個(gè)框架中,hBD-2 是Toll 樣受體4(Toll-like receptors,TLR-4)的天然配體,因此可導(dǎo)致DC 成熟以及T 輔助細(xì)胞(T helper cell,Th)的增殖和存活。在這種情況下,一個(gè)有爭(zhēng)議的發(fā)現(xiàn)是Th17 相關(guān)細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-22(interleukin-22,IL-22)可增強(qiáng)hBDs 表達(dá)的能力[5]。由于Th17 細(xì)胞在自身免疫性疾病過(guò)程中增加,因此,不能排除hBDs 在這些疾病的發(fā)生中有一定的致病作用[6]。體外研究發(fā)現(xiàn),hBD3 可以誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞中細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá),而hBD2則在成纖維細(xì)胞中可刺激細(xì)胞遷移,這兩種抗微生物肽的生物學(xué)作用對(duì)傷口愈合有著潛在的益處[7]。

        1.2 LL-37 LL-37 是惟一人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的cathelicidins 家族抗菌肽,由其無(wú)活性前體—人陽(yáng)離子抗菌肽-18(human cationic antimicrobial peptide-18,hCAP-18)經(jīng)絲氨酸蛋白酶3 和其他蛋白酶酶解后釋放出的一種有活性的含有37 個(gè)氨基酸的陽(yáng)離子肽,因其N(xiāo) 端前兩個(gè)氨基酸殘基為亮氨酸(Leucine,L)而得名,主要來(lái)源于中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、單核細(xì)胞、自然殺傷(natural killer,NK)細(xì)胞、B 細(xì)胞、上皮細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞[8]。含LL-37 的嗜酸性粒細(xì)胞對(duì)廣譜革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌、包膜病毒和真菌均具有很強(qiáng)的抗菌活性[9-11]。此外,它們通過(guò)阻斷與脂多糖結(jié)合蛋白的相互作用來(lái)中和內(nèi)毒素。對(duì)于其抗微生物活性的機(jī)制,現(xiàn)已提出三種假設(shè)模型。除上文中已經(jīng)闡明的“地毯和環(huán)形孔模型”,還有第三個(gè)模型,即“桶狀模型”,垂直結(jié)合在細(xì)胞膜中的肽作為桶,其中肽代表板條,以此殺滅病原體。LL-37 的免疫調(diào)節(jié)作用頗具爭(zhēng)議。LL-37 能加劇炎癥,在炎癥部位募集中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞,并導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的釋放。另一方面,LL-37 也可以作用于TLR-4 的抗炎作用并促進(jìn)IL-10 釋放,顯示出強(qiáng)大的抗微生物活性。此外,LL-37 起著趨化因子的作用,能調(diào)節(jié)和刺激免疫系統(tǒng)的細(xì)胞[12]。LL-37 作為固有免疫和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)之間的橋梁,兩個(gè)免疫系統(tǒng)都會(huì)受到影響。通過(guò)直接相互作用或調(diào)節(jié)、刺激免疫系統(tǒng),LL-37還可通過(guò)刺激血管生成和再上皮化,從而在傷口愈合中發(fā)揮作用[13]。LL-37 在中性粒細(xì)胞和上皮細(xì)胞中呈構(gòu)成性表達(dá),而在皮膚中則呈誘導(dǎo)性表達(dá)。因此,不同刺激可對(duì)皮膚內(nèi)LL-37 的含量產(chǎn)生不同的影響。

        2 不同皮膚病狀態(tài)下的AMPs 的表達(dá)

        2.1 銀屑病 統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn),大約30%的AD 患者皮膚有細(xì)菌或病毒感染,而銀屑病患者只有7%。銀屑病患者盡管在銀屑病皮損中存在皮膚屏障功能受損,但局部皮膚的感染率較低,一部分原因就是AMPs在這種疾病的一線(xiàn)防御的重要作用。有報(bào)道稱(chēng),hBD-2 在銀屑病患者的分化角質(zhì)形成細(xì)胞中有著顯著的上調(diào),且其可通過(guò)激活小鼠中表達(dá)TLR-4 的皮膚免疫細(xì)胞來(lái)促進(jìn)瘙癢[14]。hBD-2 可以作為一種有效的內(nèi)源性瘙癢癥,可能為銀屑病瘙癢提供新的治療靶點(diǎn)。銀屑病皮損表皮淺層LL-37 的表達(dá)明顯升高,且與HBD-2 對(duì)金黃色葡萄球菌有協(xié)同抗菌作用。

        2.2 AD AD 損傷皮膚中AMPs 表達(dá)減少,即AMPs表達(dá)和誘導(dǎo)的受損可能是導(dǎo)致特應(yīng)性皮膚易繼發(fā)感染的原因,特別是金黃色葡萄球菌。在AD 患者皮膚中缺少主要AMPs 誘導(dǎo)劑,如IL-1,IL-17 和IL-22。高水平的T 輔助細(xì)胞因子,如IL-4,IL-10 和IL-13可抑制AMPs 誘導(dǎo),這可能解釋了與銀屑病相比AD的AMPs 水平較低的原因。但也有研究顯示,在AD急性加重患者中,RNA 酶-7 和hBD-2 的分泌水平高于慢性AD 患者[15]。這表明,升高的Th2 相關(guān)細(xì)胞因子不足以抑制急性AD 中RNA 酶-7,hBD-2 和hBD-3 類(lèi)的AMPs 的誘導(dǎo)病變。與健康皮膚相比,AD和銀屑病患者皮損和正常皮膚中的AMPs 分泌量均增加且免疫反應(yīng)性增強(qiáng)。AMPs 的分泌與金黃色葡萄球菌定植或AD 的疾病嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)。在實(shí)驗(yàn)時(shí),正常皮膚屏障破壞時(shí)皮膚中AMPs 的免疫反應(yīng)性和分泌均增加。

        2.3 玫瑰痤瘡 在外界因素如螨蟲(chóng)、激素及紫外線(xiàn)照射的刺激下,激肽釋放酶5(kallikrein-5,KLK-5)的活性增強(qiáng),角質(zhì)形成細(xì)胞的維生素D 激活,可導(dǎo)致cathelicidins 的表達(dá)增加。Cathelicidins 翻譯后加工障礙是玫瑰痤瘡發(fā)生的重要機(jī)制之一。近年研究發(fā)現(xiàn),伊維菌素可通過(guò)抑制表皮中KLK-5 基因的表達(dá)來(lái)預(yù)防由LL-37 異常加工引發(fā)的玫瑰痤瘡的炎癥反應(yīng)[16]。這也為我們治療玫瑰痤瘡提了一種新的方法。

        2.4 腫瘤最近研究發(fā)現(xiàn),cathelicidins 有腫瘤監(jiān)測(cè)和抗腫瘤作用,但是也有報(bào)道其對(duì)腫瘤有促進(jìn)作用[17-19]。這可能是因?yàn)椴皇芸刂频脑鲋?,血管生成和?xì)胞凋亡的抑制。如最近有研究發(fā)現(xiàn),在核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)信號(hào)通路中,LL-37 通過(guò)上調(diào)Y-box 結(jié)合蛋白1(Y box binding pro-tein 1,YB-1)促進(jìn)皮膚鱗狀細(xì)胞癌的存活和侵襲[20]。這些研究表明,LL-37 可以在誘導(dǎo)或殺死癌細(xì)胞中發(fā)揮重要作用,并可能為癌癥治療的發(fā)展提供新的途徑?,F(xiàn)已有研究證明,作為一種外源性的細(xì)菌素—乳鏈菌肽Z 可誘導(dǎo)鱗狀細(xì)胞癌[21]及黑素瘤細(xì)胞[22]凋亡并減少增殖,且可能對(duì)抗黑色素瘤轉(zhuǎn)移。乳鏈菌肽Z 作為替代癌癥治療具有很大的潛力。

        3 皮膚科常用藥物對(duì)AMPs 的影響

        3.1 外用他克莫司和潤(rùn)膚劑 研究發(fā)現(xiàn),AD 患者在應(yīng)用他克莫司或含神經(jīng)酰胺的潤(rùn)膚劑后,兩個(gè)部位的平均經(jīng)皮水分丟失量都有所下降,而hBD-2 和LL-37 mRNA 表達(dá)均增加[23]。而且,使用他克莫司和潤(rùn)膚劑的皮膚AMPs 變化,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一般認(rèn)為,神經(jīng)酰胺為主的潤(rùn)膚劑修復(fù)了細(xì)胞間缺乏的脂質(zhì),從而減輕AD 患兒皮損癥狀,并將患兒病情的改善歸因于屏障功能的正?;?。然而,皮膚屏障功能的完善也能抑制引發(fā)和維持AD 細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)。這意味著潤(rùn)膚劑不僅有助于皮膚水合作用,而且可以通過(guò)修復(fù)屏障功能來(lái)停止炎癥細(xì)胞因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

        3.2 糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids,GC)GC 是治療慢性炎癥性疾病的最有效方法之一。GC 可以減少免疫反應(yīng),同時(shí)下調(diào)炎癥反應(yīng)。然而,最近的研究表明GC 可以通過(guò)影響抗AMPs 的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)固有免疫[24]。該研究證明,地塞米松治療可下調(diào)人類(lèi)單核細(xì)胞系中下列AMPs 的基因表達(dá):cathelicidin,hBD-1,溶菌酶,乳鐵蛋白和分泌型白細(xì)胞蛋白酶抑制劑(secretory leu-koprotease inhibitor,SLPI)。同時(shí),研究發(fā)現(xiàn)維生素D 可以增強(qiáng)皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞的分化,促進(jìn)傷口愈合,減少炎癥,誘導(dǎo)cathelicidin 的產(chǎn)生[25],降低特應(yīng)性[26]。因此,在治療時(shí)可以嘗試將維生素D3 與GC 聯(lián)合應(yīng)用,來(lái)減少GC 對(duì)AMPs 的抑制作用并協(xié)助先天免疫。這可能對(duì)使用GC 治療的炎癥性疾病有臨床意義。AD 患者皮膚中缺乏LL-37,由此可假設(shè)AD 與較低水平的維生素D 相關(guān),這可能為AD 的一級(jí)預(yù)防提供思路[27]。體外實(shí)驗(yàn)研究顯示,地塞米松可抑制上皮細(xì)胞hBD-3 mRNA 表達(dá),但不抑制hBD-2 mRNA 表達(dá);也不影響單核吞噬細(xì)胞對(duì)hBD-2 mRNA 表達(dá),但這些細(xì)胞不表達(dá)hBD-3 的mRNA[28]。

        3.3 抗生素 AMPs 作為人體防護(hù)微生物的屏障之一,具有廣譜抗菌作用,我們?cè)谑褂每股剡M(jìn)行抗感染治療也會(huì)對(duì)其產(chǎn)生影響。如交沙霉素及米諾環(huán)素對(duì)非淋菌性宮頸炎患者進(jìn)行治療后宮頸局部hBD-2和hBD-3 的mRNA 表達(dá)均有降低,且使用米諾環(huán)素的下降程度更明顯[29]。

        4 小 結(jié)

        由于AMPs 的廣譜抗微生物活性,低抗性率,促進(jìn)傷口愈合的活性,可用于治療細(xì)菌性皮膚感染和促進(jìn)傷口的恢復(fù)。但需要注意的是過(guò)高劑量或長(zhǎng)期的使用可能導(dǎo)致銀屑病和玫瑰痤瘡等一系列皮膚慢性炎癥[30]。近來(lái)也有許多研究關(guān)注于AMPs 的免疫調(diào)節(jié),及其在玫瑰痤瘡、皮膚腫瘤中的表達(dá)意義,為我們開(kāi)發(fā)皮膚病臨床治療的新策略提供新的思路。

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