張翔 白鍊 簡(jiǎn)斌 溫澤霖

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院普外科 ，重慶 永川 402160)

惡性腸梗阻(Malignant Bowel Obstruction，MBO)是指原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤造成的腸道梗阻；據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，原發(fā)性腫瘤或惡性腫瘤轉(zhuǎn)移從而導(dǎo)致腸梗阻的發(fā)生率在腸梗阻中占5%～43%[1-2]，尤其在胃腸道及婦科惡性腫瘤患者中的發(fā)生率更高。生長(zhǎng)抑素是一種環(huán)狀肽類激素，對(duì)胃腸道的分泌功能具有廣泛的抑制作用，以往有小樣本隨機(jī)或伴隨機(jī)對(duì)照研究報(bào)道生長(zhǎng)抑素對(duì)惡性腸梗阻有一定療效，可以用來改善惡性腸梗阻患者臨床癥狀。本次研究擬通過Meta分析對(duì)既往使用生長(zhǎng)抑素治療惡性腸梗阻的隨機(jī)或伴隨機(jī)研究進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，希望通過擴(kuò)大樣本量來闡明生長(zhǎng)抑素治療惡性腸梗阻的有效性。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)的選擇

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlledtrial，RCT)或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)( (quasirandomized controlled trial，qRCT))，無論是否采用盲法。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 公開發(fā)表于國(guó)內(nèi)外期刊；語言為中文或英文；研究是以生長(zhǎng)抑素為中心的對(duì)照試驗(yàn)，不包括自身對(duì)照研究；臨床上確診為惡性腸梗阻患者，不包括其他梗阻。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);實(shí)驗(yàn)組聯(lián)合使用其他干預(yù)藥物;動(dòng)物試驗(yàn)。

1.1.4 分組及干預(yù) 實(shí)驗(yàn)組：生長(zhǎng)抑素+常規(guī)治療；對(duì)照組：常規(guī)治療。

1.1.5 觀察指標(biāo) 腹痛腹脹緩解率、肛門排氣排便緩解率、惡心嘔吐緩解率、平均胃腸減壓量、腹部平片、電解質(zhì)紊亂改善率、平均住院日、CRP。

1.2 方法

1.2.1 文獻(xiàn)檢索 分別檢索PubMed、CNKI、萬方、Cochrane Library 4個(gè)數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞:生長(zhǎng)抑素、惡性腸梗阻、思他寧、益維寧。英文檢索詞：somatostatin、Malignant Bowel Obstruction、malignant ileus、Malignant intestinal obstruction、stilamin

1. 2 .2 文獻(xiàn)篩選和提取 文獻(xiàn)由兩名參與者獨(dú)立篩選、提取資料。提取資料包括研究者姓名、開展研究時(shí)間、實(shí)驗(yàn)組干預(yù)方式、實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組樣本量、實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組性別比例、實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組觀察指標(biāo)的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差。各研究之間若度量單位存在差異時(shí)，均統(tǒng)一轉(zhuǎn)換成國(guó)際單位。

1. 2. 3 文獻(xiàn)質(zhì)量 采用Jadad評(píng)分系統(tǒng)對(duì)各文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)分。

1. 2. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究采用RevMan 5.3 軟件對(duì)資料進(jìn)行 Meta 分析。由于本研究所納入部分文獻(xiàn)的治療療程、給藥劑量存在差異，故對(duì)某些觀察指標(biāo)進(jìn)行亞組分析，評(píng)價(jià)生長(zhǎng)壓縮與常規(guī)治療的優(yōu)勢(shì)。每次分析前對(duì)納入研究的文獻(xiàn)需進(jìn)行異質(zhì)性評(píng)價(jià)，若P≥0.1且 I2≤50%，無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若P<0.1 且 I2>50%, 研究間存在異質(zhì)性，尋找異質(zhì)性來源，確定是否能采用隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度 (relative risk，RR) 為療效分析統(tǒng)計(jì)量； 計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)為療效分析統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均以95%CI表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 4個(gè)數(shù)據(jù)庫，共檢索到相關(guān)中英文文獻(xiàn)109篇，按照本研究納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選后，有10篇中文文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)。10篇納入文獻(xiàn)中包含實(shí)驗(yàn)對(duì)象596名，其中實(shí)驗(yàn)組為317名，對(duì)照組279名。

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 研究都采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但未對(duì)隨機(jī)方法進(jìn)行描述。所有納入研究中均對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，并得出統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論。部分研究沒有具體數(shù)值而以數(shù)據(jù)圖表進(jìn)行結(jié)果展示，這些結(jié)果均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各納入文獻(xiàn)Jadad評(píng)分見表1。

表1 各納入文獻(xiàn)Jadad評(píng)分見表Table 1 Jadad scores of each inclusion

2.3 納入研究的基本情況 納入研究均提供了實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組具體樣本量，干預(yù)方式，部分研究統(tǒng)計(jì)了實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組性別比例，平均年齡等數(shù)據(jù)。納入研究基本情況見表2。

表2 納入研究基本情況見表Table 2 The basic situation of the study

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 腹痛腹脹緩解的緩解率 納 入文獻(xiàn)中有2種不同給藥劑量的報(bào)道分別為3mg[1,3]與6mg[2,6-10]，有兩個(gè)研究劑量設(shè)定為3mg，有6個(gè)研究劑量設(shè)定在6mg。兩種劑量的研究中均對(duì)腹痛腹脹緩解人數(shù)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，故進(jìn)行亞組分析，2種劑量間的異質(zhì)性分析分別是(I2=0% ，P=0.94)和(I2=0%，P=0.99)，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，遂采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果分別為[ RR =1.52，95% CI (1.09,2.13)]和[ RR=1.47,95% CI(1.27,1.70)]，兩亞組分析的RR>1，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所以無論生長(zhǎng)抑素?zé)o論是在常規(guī)劑量6mg的情況下還是劑量減半為3mg后，試驗(yàn)組對(duì)腸梗阻所引起的腹痛腹脹的療效均優(yōu)于對(duì)照組，分別見圖1、圖2。

圖1 劑量3mg/d，腹痛腹脹緩解率(×10-2)Figure 1 Dose 3mg / d, abdominal pain and abdominal distension rate

圖2 劑量6mg/d，腹痛腹脹緩解率(×10-2)Figure2 Dose 6mg / d, abdominal pain and abdominal distension rate

2.4.2 肛門排氣排便緩解率 有7個(gè)研究[1-2,6-10]報(bào)道了療程結(jié)束后患者肛門排氣排便緩解情況，對(duì)7個(gè)研究進(jìn)行異質(zhì)性分析后得(I2=0%，P=0.52)，具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析[ RR=1.50,95%CI (1.29,1.73)]，RR>1，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明生長(zhǎng)抑素治療惡性腸梗阻患者肛門排氣排便率優(yōu)于常規(guī)治療，從漏斗圖可看出此項(xiàng)研究數(shù)據(jù)間偏倚可接受，森林圖及漏斗圖分別見圖3、圖4。

圖3 肛門排氣排便緩解率(×10-2)Figure 3 Anal exhaust defecation rate

圖4 肛門排氣排便緩解率漏斗圖Figure4 Anal exhaust bowel relief rate funnel chart

2.4.3 惡心嘔吐緩解率 有3個(gè)研究[2,6,10]報(bào)道了療程結(jié)束后病人惡心嘔吐緩解情況，對(duì)3個(gè)研究進(jìn)行異質(zhì)性分析后得(I2=0% ，P=0.87)，無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析[ RR=1.09,95%CI (0.97,1.21)]，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)納入的3個(gè)研究效應(yīng)量均穿越無效線，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明生長(zhǎng)抑素對(duì)惡性腸梗阻患者惡心嘔吐的緩解并不優(yōu)于常規(guī)治療，見圖5。

2.4.4 電解質(zhì)紊亂改善率 有2個(gè)研究[6,10]報(bào)道了在療程結(jié)束后患者電解質(zhì)紊亂的改善情況，對(duì)其進(jìn)行異質(zhì)性分析得(I2=0%，P=0.65，P>0.10)，研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析得[ RR=1.11,95%CI (0.89,1.37)]，95%CI包含1，故無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明生長(zhǎng)抑素對(duì)惡性腸梗阻患者電解質(zhì)紊亂的改善并較常規(guī)治療并無優(yōu)勢(shì)，見圖6。

圖5 惡心嘔吐緩解率(×10-2)Figure 5 Nausea and vomiting relief rate

圖6 電解質(zhì)紊亂改善率(×10-2)Figure 6 Electrolyte disorder improvement rat

2.4.5 腹部平片 有4個(gè)研究報(bào)道了腸梗阻腹部平片改善情況，但因4個(gè)研究中有兩種不同給藥劑量3mg[2,6]和6mg[1,3]，故對(duì)其進(jìn)行亞組分析，其異質(zhì)性分別為 (I2=0%，P=0.74)和(I2=0%，P=0.17)，無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果分別為[ RR =1.48,95% CI (1.10,1.98)]和[ RR=1.45,95% CI(1.14,1.84)]，RR均大于1，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明生長(zhǎng)抑素治療對(duì)于惡性腸梗阻患者腹部平片的改善無論正常劑量下還是劑量減半后均優(yōu)于常規(guī)治療，分別見圖7、圖8。

圖7 劑量3mg/d腹部平片改善率(×10-2)Figure7 Dose 3mg / d abdominal plain film to improve the rate

圖8 劑量6mg/d腹部平片改善率(×10-2)Figure 8 The dose of 6mg / d improvement rate of abdominal plain film

2.4.6 C-反應(yīng)蛋白 有2個(gè)研究[1，4]涉及到CRP的變化情況，對(duì)其進(jìn)行異質(zhì)性分析后得(I2=0%，P=0.004)，統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果顯示P<0.10，兩組研究存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)量分析后得到[MD=-21.08, 95%CI (-54.11 ，11.95)]，95%CI包含0，故無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明生長(zhǎng)抑素對(duì)惡性腸梗阻患者CRP的變化并較對(duì)照組無明顯差異，見圖9。

圖9 C-反應(yīng)蛋白Figure 9 C-reactive protein

2.4.7 平均胃腸減壓量 有6個(gè)研究[2,6-10]對(duì)平均胃腸減壓量進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，異質(zhì)性結(jié)果為(I2=0%，P=0.66)，采用固定效應(yīng)模型，得到[MD=-293.03, 95%CI(-318.22，-267.84)]，結(jié)果顯示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組平均胃腸減壓量更少，見圖10。

圖10 平均胃腸減壓量(ml)Figure 10 The average amount of gastrointestinal decompression(ml)

2.4.8 平均住院日 納入研究中有兩篇文獻(xiàn)[1,9]涉及平均住院日的統(tǒng)計(jì)，異質(zhì)性分析為(I2=0%，P=1.00)具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析后得[MD=-5.00, 95%CI (-6.55 ，-3.45)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組能縮短患者平均住院日，見圖11。

圖11平均住院日(d)
Figure11Averagelengthofstay

3 討論

許多惡性腸梗阻患者在出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀時(shí)多已分期較晚并失去手術(shù)根治機(jī)會(huì)，且這些患者多處于惡病質(zhì)消耗狀態(tài)，一般情況較差，從而使姑息性減瘤手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)也不斷升高。因此，如何通過藥物治療減緩患者的痛苦，盡量延長(zhǎng)患者生存時(shí)間是我們治療惡性腸梗阻的根本目的。

生長(zhǎng)抑素為環(huán)狀 14 肽激素, 廣泛存在于神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道中, 能抑制胃腸道多種功能,例如能抑制胃酸分泌;抑制多種胃腸、胰腺激素如胃泌素、血管活性腸肽、促胰腺素、胰島素和高血糖素等分泌;減少胰液中碳酸氫鹽和酶的分泌, 抑制腸道蠕動(dòng);減少內(nèi)臟和門靜脈血流。 生長(zhǎng)抑素既然能降低惡性腸梗阻患者胃腸液的分泌量, 必然會(huì)減輕腸腔內(nèi)腸液的潴留量, 最終有利于腸壁血液循環(huán)的恢復(fù), 加速炎癥消退, 促進(jìn)腸管的再通[13,21,26]。

本研究雖納入了10篇隨機(jī)或伴隨機(jī)對(duì)照研究，但10個(gè)研究的Jadad評(píng)分普遍在2～4分左右，意味著納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高。通過對(duì)納入的10篇研究進(jìn)行Meta分析可以看出，加入生長(zhǎng)抑素治療的實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組在CRP，電解質(zhì)紊亂改善率等多項(xiàng)觀察指標(biāo)上存在異質(zhì)性，從而影響了分析模型的選擇；在惡心嘔吐緩解率，電解質(zhì)紊亂率，CRP這3項(xiàng)指標(biāo)上，研究又具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，不能說明實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的療效區(qū)別；并且10個(gè)研究也不完全是在相同給藥劑量，相同治療療程下開展的，雖對(duì)不同給藥劑量的研究進(jìn)行了亞組分析，但樣本量同樣較少，都可能影響結(jié)論的分析。

4 結(jié)論

總體上來看，當(dāng)前關(guān)于生長(zhǎng)抑素治療惡性腸梗阻的文章中提示了生長(zhǎng)抑素確實(shí)具有一些治療效果，但各項(xiàng)研究都存在試驗(yàn)樣本較少，方法學(xué)上有不足的問題。以期今后有相關(guān)的更多大樣本，高質(zhì)量的研究從而幫助我們更加清晰的明確生長(zhǎng)抑素治療惡性腸梗阻的療效。