鄭黎暉，孫巍，劉尚雨，梁二鵬，杜忠鵬，胡鋒，吳靈敏，姚焰

作者單位：100037 北京市，中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院 心律失常中心(鄭黎暉、劉尚雨、梁二鵬、杜忠鵬、胡鋒、吳靈敏、姚焰)；北京清華長庚醫(yī)院 清華大學醫(yī)學中心(孫巍)

血管迷走性暈厥（VVS）是因體位改變、緊張等各種誘因通過迷走神經(jīng)介導反射所致的血壓降低、心率減慢伴有短暫性意識喪失。迷走神經(jīng)張力病理性增高是VVS的發(fā)病基礎[1]。我們之前進行的研究和其他的研究結果提示，選擇性消融心臟自主神經(jīng)節(jié)（GP）能有效緩解VVS患者的暈厥癥狀[2-6]。然而，心臟GP消融是否通過影響患者的迷走神經(jīng)功能而改善暈厥尚不清楚。心率減速力（DC）通過計算竇性心律R-R間期的周期性變化能定量評價心臟的迷走神經(jīng)張力[7]。本研究報道42例難治性VVS患者行左心房內(nèi)膜GP消融對迷走神經(jīng)功能的影響及與消融結果的相關性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

連續(xù)入選2013-01至2015-03于我科接受左心房GP消融治療的VVS患者42例，男性18例，平均年齡（41±14）歲，中位暈厥10（2，52）次。入選標準：（1）所有患者VVS的診斷均符合2009年歐洲心臟病學會暈厥診斷和管理指南中VVS的診斷標準[8]；（2）暈厥發(fā)作次數(shù)≥3次，且半年內(nèi)至少發(fā)作過1次暈厥；（3）經(jīng)功能鍛煉、β受體阻滯劑及米多君等藥物治療或永久起搏器植入暈厥仍反復發(fā)作；（4）直立傾斜試驗陽性[8]：基礎階段或硝酸甘油激發(fā)試驗出現(xiàn)近似暈厥（面色蒼白、胸悶出汗、聽力減退、反應遲鈍或黑矇）或暈厥癥狀，且伴以下任一情況：收縮壓≤80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≤50 mmHg，平均動脈壓下降≥25%，平均心率＜50次/min、竇性停搏＞3 s，一過性交界性逸搏、二度及以上的房室阻滯。

入選患者均排除其他原因所致的暈厥，包括體位性低血壓、主動脈瓣狹窄、病態(tài)竇房結綜合征、高度房室阻滯、室性心律失常、肺動脈高壓、肥厚型心肌病、短暫性腦缺血發(fā)作、癲癇、腦梗死或腦出血后遺癥、鎖骨下靜脈竊血綜合征及藥物誘發(fā)的暈厥等。影像學檢查發(fā)現(xiàn)左心房血栓者也排除在外。

1.2 左心房GP定位及導管消融

局麻下常規(guī)穿刺靜脈放置冠狀靜脈竇及右心室電極。穿房間隔將4 mm的消融電極（Safire，美國雅培公司）送入左心房。在EnSite-NavX標測系統(tǒng)（美國雅培公司）指導下行左心房三維解剖重建。

采用高頻刺激法和解剖方法定位GP。高頻刺激法如前報道[2-4，9]：以消融電極于左心房內(nèi)5個常見的GP發(fā)放高頻刺激（20 Hz，10～20 V，5 ms），采用MicroPace刺激儀（澳大利亞Micropace EP公司）。刺激部位包括位于左上肺靜脈和左心耳嵴部間的左上GP、Marshall韌帶附近的左側GP、左下肺靜脈下方的左下GP、右上肺靜脈前壁的右前GP和右下肺靜脈后方的右下GP。解剖法定位GP，在上述GP分布區(qū)域經(jīng)消融定位GP[2-4，10]。高頻刺激或消融即刻出現(xiàn)一過性的心室停搏、房室阻滯或竇性心率下降≥50%定義為迷走反應陽性和GP刺激位點有效[2，6]。

在確定的GP放電，采用溫控消融，溫度上限60℃，功率上限40 W，每次放電至少60 s。消融終點為所有GP的迷走反應消失。

1.3 DC檢測

采集患者24小時的12導聯(lián)心電信號，導入軟件工作平臺（MIC-24H，北京今科公司）中以備進一步分析。經(jīng)位相整序信號平均技術計算DC[7，11，12]，簡述如下：（1）依次展開24小時長程心電圖采集的所有R-R間期，剔除房性及室性期前收縮，僅保留竇性R-R間期，將長于前一個R-R間期的R-R間期定義為減速周期并標記為減速點；（2）以每一個減速點的前后15個R-R間期（共30個R-R間期）作為固定的心率段，按順序確定所有的心率段；（3）疊加所有心率段并對每一點進行信號平均，以X0定位為所有心率段中心點R-R間期的信號平均值，X1定義為X0右側的第一個R-R間期的信號平均值，X-1和X-2相應定義為X0左側第一個和第二個R-R間期的信號平均值；（4）按下列公式計算心率減速力[7，11]：DC=[X0+X1-X-1-X-2]/4。

為便于分析，根據(jù)時間段將心率減速力進一步分為晝間心率減速力（DDC， 8:00～23:00）和夜間心率減速力（NDC， 23:00～8:00）分別比較。

1.4 長時程心率變異性時域分析

使用心電監(jiān)測系統(tǒng)（MIC-24H，北京今科公司）采集患者24小時的心電信號，經(jīng)過計算機系統(tǒng)的軟件和人工分析，剔除非竇性QRS波成分，再經(jīng)過軟件計算竇性QRS波的總體標準差（SDNN）和其差值的均方根（RMSSD）。

1.5 隨訪

消融術后留院觀察24小時，口服阿司匹林（100 mg qd）1個月。術后1天、1個月、3個月、6個月和1年時采集患者24小時12導聯(lián)心電數(shù)據(jù)，分析患者的DC、NDC、DDC、SDNN及RMSSD變化，并與基線狀態(tài)進行比較，評估迷走神經(jīng)張力變化情況。并了解癥狀發(fā)作，包括是否發(fā)生暈厥及相關的摔傷、暈厥前兆等臨床事件。

根據(jù)1年隨訪期間，患者有無再發(fā)暈厥，分為未復發(fā)暈厥組和復發(fā)暈厥組。并以9例癥狀嚴重、傾斜試驗陽性但未行導管消融治療的VVS患者作為對照組，對照組患者行入選后當日、6個月及1年的24小時12導聯(lián)心電數(shù)據(jù)進行分析。

1.6 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 19.0軟件包進行統(tǒng)計學分析，所有連續(xù)性變量以均數(shù)±標準差表示，比較采用t檢驗。離散性變量以比值表示，采用χ2分析。正態(tài)性檢驗采用Kolmogorov-Smimor法，非正態(tài)分布變量以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，采用 Wilcoxon秩和檢驗。雙側檢驗P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組患者的消融結果及基線資料比較（表1）

術后隨訪1年期間，6例（14.3%）患者復發(fā)暈厥，其余36例（85.7%）患者未再發(fā)生暈厥。復發(fā)暈厥組、未復發(fā)暈厥組及對照組患者的基線資料相比差異均未見統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。

2.2 消融參數(shù)

42例患者平均消融放電（19.5±6.1）次達到左心房內(nèi)膜的去神經(jīng)化，放電時間（7.1±2.5） min，手術時間（48.5±5.9） min，曝光時間（5.9±2.8） min。術中誘發(fā)出迷走反應的部位包括：左上GP 36例（85.7%），左下GP 18例（42.9%），左側GP 14例（33.3%），右前GP 22例（52.4%）及右下GP10例（23.8%）。

2.3 GP消融對DC值及心率變異性的影響（表2～4）

未復發(fā)暈厥組患者在術后1天的DC值較術前（基線）迅速降低（P＜0.05），在術后1、3、6及12個月隨訪期間DC值呈現(xiàn)緩慢增加趨勢（P＞0.05），但始終低于術前（基線）DC值（P＜0.05）。平均最慢心率及SDNN和RMSSD在術后1天較之于術前（基線）均有所變化（P均＜0.05），這一效果也持續(xù)至術后12個月（P均＜0.05）。隨訪期間，復發(fā)暈厥組和對照組患者DC值和心率變異性與術前（基線）相比差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。

表1 三組患者的消融結果及基線資料比較（±s）

表1 三組患者的消融結果及基線資料比較（±s）

注：DC：心率減速力；DDC：晝間心率減速力；NDC：夜間心率減速力；SDNN：竇性QRS波的總體標準差；RMSSD：竇性QRS波的總體標準差差值的均方根。1 mmHg=0.133 kPa

平均最快心率(次/min) 120±9 118±10 120±11年齡(歲) 38±11 36±12 41±13

表2 未復發(fā)暈厥組患者消融術前后DC值及心率變異性的變化(n=36)

表3 復發(fā)暈厥組患者消融術前后DC值及心率變異性的變化(n=6)

表4 對照組患者基線及隨訪期間DC值及心率變異性的變化(n=9)

3 討論

本研究通過采用DC評價心臟的迷走神經(jīng)功能，提示對左心房GP的導管消融能顯著影響VVS患者的迷走神經(jīng)功能，而且這一影響可持續(xù)至術后1年。消融術后， 未復發(fā)暈厥患者在術后1天的DC值迅速降低，在術后1、3、6及12個月隨訪期間DC值呈現(xiàn)緩慢增加趨勢，但始終低于術前DC值。復發(fā)暈厥組患者導管消融后迷走神經(jīng)功能未受到明顯影響。這提示左心房GP的消融治療VVS的療效可能與對迷走神經(jīng)張力的影響密切相關。

我們和其他的一些研究[2-6，13]發(fā)現(xiàn)，通過導管消融在左心房的GP放電能誘發(fā)出心率下降和（或）血壓下降的迷走反應，并能改善暈厥發(fā)作，提示心臟迷走神經(jīng)在VVS的發(fā)病機制中扮演重要角色。然而，由于缺乏有效的評價迷走神經(jīng)功能的方法，導管消融對心臟迷走神經(jīng)可產(chǎn)生何種程度的影響以及與暈厥復發(fā)的相關性目前尚不清楚。

有研究采用直立傾斜試驗評估迷走神經(jīng)功能，但近來發(fā)現(xiàn)直立傾斜試驗僅代表了患者對低血壓狀態(tài)的易感性，試驗結果陰性不能排除VVS的診斷[14，15]。另有部分研究以心率變異性作為心臟自主神經(jīng)功能的評價指標，但評價價值有限。Pachon等[5]對21例VVS患者行去神經(jīng)化治療，平均隨訪9.2個月，暈厥癥狀均未再發(fā)作，迷走神經(jīng)張力指標較之術前均明顯減低。Scanavacca等[6]報道了1例VVS患者行去神經(jīng)化治療，術后9月再發(fā)暈厥，且心率變異性參數(shù)提示自主神經(jīng)功能逐漸恢復，但患者生活質(zhì)量與暈厥癥狀較之術前顯著改善。Rebecchi等[13]報道了2例VVS患者，消融后心率變異性有所恢復，但1例患者術后8個月未再發(fā)作暈厥，1例術后5個月出現(xiàn)了虛弱、心悸等暈厥前兆癥狀。顯然，導管消融能影響迷走神經(jīng)的功能，然而消融對于迷走神經(jīng)影響的程度對于VVS發(fā)作減少的意義仍需要客觀、準確的指標進行評價。

通過PRSA技術計算DC值，能通過24小時竇性心率的整體趨向性分析，從復雜的時間序列信號中提取周期性信號，排除了混雜著的非固定信號、噪音、人工偽差以及周期性心電信號[7，11]，因此能更可靠地定量評估迷走神經(jīng)的作用強度，而且簡單、易行，創(chuàng)傷小。DC值越低，代表迷走神經(jīng)興奮性降低，對心臟保護性作用下降，患者發(fā)生室性心動過速、心室顫動等惡性室性心律失常事件及猝死風險增加，其預測心臟性猝死的價值甚至優(yōu)于左心室射血分數(shù)[7]。Bauer等[16]研究通過測量DC值評估肺靜脈隔離術對心房顫動患者心臟迷走神經(jīng)張力的影響，結果顯示術后DC值明顯降低，且降低趨勢可持續(xù)至術后1年。

本組研究發(fā)現(xiàn)左心房去迷走化改良后患者的自主神經(jīng)功能發(fā)生了改變，尤其是迷走神經(jīng)的功能在術后1天即表現(xiàn)出明顯下降，之后1年的隨訪期內(nèi)迷走神經(jīng)張力緩慢回升，但始終低于術前水平。而6例術后仍有暈厥發(fā)作的患者中，術后1天至1年的隨訪期間DC值并無明顯變化，可能由于這幾例患者的副交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元的分布遠離心房壁[17]；術中高頻刺激及消融均無法誘發(fā)迷走反應，不能徹底破壞GP，因此無法通過消融影響迷走神經(jīng)功能、發(fā)揮治療暈厥的作用。這些結果提示左心房的去迷走改良很可能通過影響迷走神經(jīng)功能、發(fā)揮預防暈厥的作用。

GP消融能影響迷走神經(jīng)功能、治療VVS的機制與自主神經(jīng)的組織學分布密切相關。Armour等[18]發(fā)現(xiàn)自主神經(jīng)主要分布于位于肺靜脈附近的GP內(nèi)。Tan等[19]發(fā)現(xiàn)，左心房內(nèi)自主神經(jīng)的腎上腺素能與膽堿能神經(jīng)密度在以左心房-肺靜脈連接處5 mm以內(nèi)最高，高于肺靜脈遠段及左心房近端。Pachon等[20]研究發(fā)現(xiàn)，副交感神經(jīng)的節(jié)后神經(jīng)元細胞主要位于心臟神經(jīng)節(jié)旁的心房壁內(nèi)，對于心內(nèi)膜消融較為敏感；而交感神經(jīng)及感受器的神經(jīng)元細胞分布遠離心臟，消融僅能破壞外周神經(jīng)纖維，易于形成神經(jīng)纖維的再生。本研究中大部分患者在GP消融中激惹出現(xiàn)血壓和心率下降的迷走反應，去神經(jīng)化后DC下降，竇性心率增加，提示迷走神經(jīng)張力下降。術后3個月及12個月隨訪顯示大部分患者無暈厥發(fā)作，迷走神經(jīng)張力維持于低于術前的水平，提示這種通過消融GP的治療方法、能有效影響迷走神經(jīng)功能，改善暈厥。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)，對VVS患者通過對左心房的GP進行消融放電，能改善迷走神經(jīng)功能，從而預防暈厥的發(fā)作。