呂其壯，顏 秋，陳 艷，卓嚴玲，王道波*

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微量元素硒在動物體內(nèi)的抗病毒作用研究進展①

呂其壯1, 2，顏 秋1，陳 艷1，卓嚴玲1，王道波1*

(1玉林師范學(xué)院生物與制藥學(xué)院，廣西玉林 537000；2 廣西農(nóng)產(chǎn)資源化學(xué)與生物技術(shù)重點實驗室，廣西玉林 537000)

人體正常生命活動離不開微量元素硒，硒具有良好的抗氧化性、抗腫瘤性和抗重金屬性，不僅能參與調(diào)節(jié)機體免疫反應(yīng)和激素水平，而且可以抑制多種病毒的復(fù)制。人體對硒攝取過多或不足都會導(dǎo)致相應(yīng)疾病。由于自然界硒分布不均，我國人口普遍缺硒，適當且有效地補硒對打造全民健康極其重要。本文以近年來國內(nèi)外最新研究資料為基礎(chǔ)，對硒的幾種典型抗病毒作用進行了系統(tǒng)的總結(jié)，以期為硒抗病毒作用相關(guān)研究提供理論參考，為富硒食品、含硒藥物、富硒保健品等硒產(chǎn)品的研發(fā)與推廣提供理論支撐。

功能農(nóng)業(yè)；硒；抗病毒作用；研究進展

硒于1817年首次被瑞典學(xué)者Berzelius發(fā)現(xiàn)且命名，于1957年被證實為人體代謝的必要元素[1]，1973年被WHO宣布為人體必需微量元素。作為多價氧族元素，在自然界，硒主要以零價硒、硒化物、硒酸鹽、亞硒酸鹽存在，中國硒分布不均，雖然陜西紫陽和湖北恩施屬于天然富硒地，但70% 以上的地區(qū)硒貧瘠[2]。在生物體內(nèi)，硒以有機硒和無機硒兩種形式存在，其中有機硒活性高，毒性小，且吸收率高，被小腸吸收入血后的硒10% 呈游離態(tài)，其余硒與血漿蛋白結(jié)合成為具有生物活性的硒蛋白[3]。硒具有抗氧化、抗腫瘤、拮抗重金屬等生物學(xué)功能，并且與某些病毒的生命活動息息相關(guān)。本文結(jié)合了近年來國內(nèi)外最新文獻資料，針對硒的抗病毒作用進行了綜述，以期為這方面的研究提供新的思路與參考。

1 硒的生物學(xué)功能概述

1.1 硒的主要生物學(xué)功能

硒有“抗癌之王”的美譽，具有良好抗腫瘤或輔助抗腫瘤的作用，但此種作用具有二重性。不同腫瘤患者血清中的硒含量較正常人普遍偏低，這說明硒缺乏是腫瘤患者的固有共性[4]。硒的抗腫瘤機制具有多樣性，目前受到廣泛關(guān)注的是加速腫瘤細胞凋亡、調(diào)節(jié)機體免疫、抑制腫瘤血管生成和腫瘤遷徙、維持機體遺傳物質(zhì)穩(wěn)定、降低致癌因子誘變性、調(diào)節(jié)谷胱甘肽過氧化物酶活性等機制[5-6]?，F(xiàn)已有大量研究證實：血清硒含量的高低與口腔癌、鼻咽癌、腮腺癌、扁桃體癌、喉癌、肺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌和白血病等惡性腫瘤的發(fā)生病變及癌細胞的浸潤、轉(zhuǎn)移及預(yù)后相關(guān)[7]。

硒參與調(diào)控人和動物體內(nèi)的特異性免疫和非特異性免疫。IgG是血清中的主要抗體，其數(shù)量可代表機體免疫強度。往蛋雞日糧中添加0.5% 中藥負離子硒鍺復(fù)合生物制劑或富硒乳酸菌均能有效刺激蛋雞產(chǎn)生漿細胞，從而提高IgG含量，增強蛋雞免疫力[8-9]。往綿羊日糧中添加酵母硒可提高血液和組織中的GSH-Px活性，進而提高吞噬細胞活性[10]。自身免疫性甲狀腺炎(autoimmune thyroiditis，AT)是一種常見的自身免疫性疾病，王艷梅[11]的研究表明：AT患者通過補硒能有效降低其體內(nèi)自身抗體水平，緩解病情的發(fā)展；張小旭和任甫[12]的研究表明補硒能有效刺激AT大鼠甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子Nrf2的表達，抑制氧化應(yīng)激和甲狀腺細胞凋亡，這說明硒有一定的免疫激活能力。另外，硒能有效增強淋巴細胞毒作用和Tc細胞與NK細胞的活性。

此外，硒參與機體內(nèi)的甲狀腺激素調(diào)節(jié)過程，GSH-Px能降低氧化應(yīng)激對甲狀腺的損傷，脫碘酶與甲狀腺代謝息息相關(guān)。通過檢測缺硒狀態(tài)下雞血清中各種甲狀腺激素水平發(fā)現(xiàn)：包括Gpx1和Gpx2在內(nèi)的8種硒蛋白在甲狀腺激素代謝中發(fā)揮著類似的作用，而硒攝取不足會引起這些硒蛋白合成下降，可能間接抑制了T4到T3的轉(zhuǎn)化，使T3水平降低，進而影響甲狀腺功能[13]。硒對心血管有著顯著的保護作用，通過食物或藥物合理補硒是預(yù)防心血管疾病及某些慢性疾病的有效方式[14]。硒對于重金屬危害有一定的防護緩解作用，一定濃度的硒處理后，絞股藍對重金屬鉛、鎘、汞、砷的吸收明顯減少[15]。試驗表明：一定劑量的硒代蛋氨酸處理能有效提高公雞精液品質(zhì)和種蛋受精率，特別是硒水平為1 mg/kg時效果最佳[16]。人類的情緒在某種程度上也受硒水平調(diào)控[17]。

1.2 主要硒蛋白的相關(guān)功能

目前人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的硒蛋白有25種，其中最深入研究的是首次發(fā)現(xiàn)的谷胱甘肽過氧化物酶家族(Glutathione peroxidase，GSH-Px)、硫氧還蛋白還原酶家族和脫碘酶家族。GSH-P分布于機體各個部位，以抗氧化為首要任務(wù)，并且時刻維護細胞結(jié)構(gòu)與功能。SOD是一類強氧化劑，能有效清除細胞代謝產(chǎn)生的超氧陰離子自由基，GSH-Px能協(xié)同SOD作用，共同削減自由基對機體的損傷[18]。此外對硒蛋白K、硒蛋白R、硒蛋白15等功能也有相應(yīng)探討(表1)[7, 13,19-21]。

表1 主要硒蛋白的功能

2 硒的抗病毒作用

病毒是一類寄生性侵染分子，無細胞結(jié)構(gòu)，依賴宿主細胞完成核酸的自我復(fù)制。大量研究結(jié)果表明，多種病毒的復(fù)制受到硒元素的影響。抑制病毒使其保持低水平增殖，機體缺硒時，病毒基因組受到破壞，對人體有致病作用的突變增加，復(fù)制速度加快，同時宿主細胞遭受氧自由基的脅迫，從而引發(fā)機體一系列不良生理生化反應(yīng)。

2.1 硒與RNA病毒

2.1.1 硒與柯薩奇病毒 柯薩奇病毒(Coxsa-ckievirus, CV)是一類單股正鏈小RNA病毒，屬于腸道病毒屬，根據(jù)病毒對乳鼠的致病特點及對細胞敏感性的不同，將病毒分成A型和B型，A型主要使新生鼠產(chǎn)生骨骼肌損害，B型則主要引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)臟損害。從感染甲型H1N1流感病毒(Influenza A virus subtype H1N1, H1N1)的缺硒小鼠體內(nèi)提取的柯薩奇B3病毒或從缺硒小鼠體內(nèi)擴增的無毒柯薩奇B3病毒都能使正常硒培養(yǎng)小鼠發(fā)生心肌病變[22]，這說明缺硒會增強柯薩奇B3病毒毒力，并能使無毒株變?yōu)橛卸局?。另外，低硒水平小鼠感染柯薩奇B4病毒后心肌病變發(fā)生率顯著高于正常硒水平小鼠[23]。由此可見，硒對柯薩奇B3、B4病毒的復(fù)制具有抑制作用[24]。

2.1.2 硒與艾滋病病毒 人類免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus, HIV)是一類RNA病毒。Bella等人[25]通過對相關(guān)文獻進行回顧總結(jié)認為：HIV感染與血清中低硒濃度有關(guān)，尤其是HIV晚期患者血清硒濃度顯著低于正常人，缺硒還影響HIV相關(guān)心肌病的發(fā)病，而合理補硒似乎能減緩HIV的感染進展，改善HIV感染者的心功能，提高HIV患者的存活率。HIV致使機體免疫缺陷，極易破壞胃腸功能并伴隨嚴重的厭食、腹瀉、吸收障礙，使得外源性的硒流失嚴重，硒補充劑能有效減輕腹瀉[26]。有學(xué)者對拉各斯15 ~ 49歲的女性艾滋病人開展了關(guān)于硒與不良妊娠關(guān)系的調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)缺硒孕婦較正常硒水平孕婦的早產(chǎn)率提高8倍，且更易生出低重量嬰兒[27]。缺硒還會導(dǎo)致T細胞的數(shù)量和免疫功能下降，抗氧化作用減弱，使機體同時陷入免疫缺陷和艾滋病惡化[28]，因此，硒抑制HIV復(fù)制的詳細機制還有待進一步深入研究。

2.1.3 硒與流感病毒 硒可在一定程度上抑制細胞因感染流感病毒而引起的凋亡[29]。甲型H1N1流感病毒(Influenza A virus subtype H1N1, H1N1)是具有高度的遺傳變異性的RNA病毒，極易引起全球范圍大流行。缺硒導(dǎo)致免疫系統(tǒng)防御功能下降，加劇包括H1NI、H5N1等病毒的致病性突變，甚至突變?yōu)橹虏×Ω鼜姷男虏《綶30]。兒童感染H1N1后，其機體硒蛋白含量和血清硒含量顯著降低[31]。缺硒小鼠感染流感病毒導(dǎo)致高達75% 死亡，通過補充亞硒酸鈉可明顯降低其死亡率[32]。α-腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF-α)是由活化的單核-巨噬細胞產(chǎn)生的能直接殺傷或抑制腫瘤的重要細胞因子。γ-干擾素(interferon gamma, IFN-γ)是由活化的T細胞和NK細胞產(chǎn)生的具有抗腫瘤、抗病毒及免疫調(diào)節(jié)功能的細胞因子。研究表明，TNF-α和IFN-γ都具有顯著抗流感病毒作用。程昱等[33]對小鼠進行流感病毒懸液滴鼻處理，通過測定小鼠血清硒、TNF-α和IFN-γ水平發(fā)現(xiàn)，補硒組小鼠的血清硒、TNF-α和IFN-γ含量均較缺硒組高，說明補硒可以增加硒蛋白合成，提高機體免疫力，刺激產(chǎn)生具有抗流感作用的TNF-α和IFN-γ，提高小鼠存活率。

2.1.4 硒與埃博拉病毒 埃博拉病毒(Ebola virus, EBOV)是一種能引發(fā)嚴重出血熱而強致命的絲狀單股負鏈RNA病毒，起初流行于硒缺乏地區(qū)。由于硒的缺乏能夠促進機體內(nèi)的補體系統(tǒng)活化，而激活后的補體則會導(dǎo)致患者出現(xiàn)出血性癥狀，因此現(xiàn)在認為硒缺乏與EBOV導(dǎo)致的出血性表現(xiàn)相關(guān)[34]。由于硒的凝血作用已被證實，故可推測硒在埃博拉出血熱中能扮演正面角色，膿毒性休克的臨床癥狀與出血熱相似，注射亞硝酸鹽是治療前者的有效方法，也可降低后者各時期的死亡率[35]。有學(xué)者推測，埃博拉病毒與宿主細胞競爭硒，導(dǎo)致宿主硒蛋白合成不足，免疫系統(tǒng)受到嚴重破壞，通過補充硒將有效地減少這類損害[36]。

2.1.5 硒與小鼠乳腺腫瘤病毒 乳腺癌長期以來位居中國女性癌癥發(fā)病率榜首，給女性的健康生活帶來極大隱患。小鼠乳腺腫瘤病毒(Mouse mammary tumor virus, MMTV)是一類逆轉(zhuǎn)錄RNA病毒，有實驗在人類乳腺癌組織中檢測出MMTV樣病毒的抗原免疫反應(yīng)[37]。目前，硒化物的抗乳腺腫瘤研究已進入基因?qū)用?，許多報道證實了硒化物對大鼠和小鼠的自發(fā)性及誘發(fā)性乳腺腫瘤均有化學(xué)預(yù)防和抑制作用[38-39]。值得一提的是，甲基硒酸因其靈敏度高，常被用作比亞硒酸鈉、硒代半胱氨酸更為理想的可用于抗乳腺癌研究的工具。已有研究表明，甲基硒酸可通過調(diào)節(jié)表觀遺傳標記來抑制乳腺腫瘤細胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡[40]。JAK/STAT信號通路主要由酪氨酸激酶相關(guān)受體、酪氨酸激酶JAK和轉(zhuǎn)錄因子STAT三個組分構(gòu)成，與細胞凋亡密切相關(guān)，其持續(xù)激活可抑制或誘導(dǎo)細胞凋亡?；|(zhì)金屬蛋白酶2(Matrix metallproreinases, MMP2)和MMP9參與促進腫瘤細胞的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移。劉玉竹[41]的研究發(fā)現(xiàn)，甲基硒酸在小鼠乳腺移植試驗中顯著降低腫瘤的重量與體積，誘導(dǎo)腫瘤凋亡，從而抑制腫瘤，其對JAK/STAT 通路細胞因子的調(diào)控與JAK2特異性抑制劑 AG490相似，通過抑制JAK2和 STAT3 的活化，進一步下調(diào)MMP2、MMP9，上調(diào)MMPS的特異性抑制劑(Tissue inhibitor of Matrix metalloproteinases, TIMPs) TIMP2和 TIMP1，導(dǎo)致細胞凋亡調(diào)控因子Bax/Bcl-2 的蛋白比率上升，最終誘導(dǎo)移植瘤中細胞凋亡，發(fā)揮抗乳腺腫瘤病毒的作用。

2.2 硒與DNA病毒

2.2.1 硒與肝炎病毒 乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus, HBV)是一種反轉(zhuǎn)錄小分子DNA病毒，是造成急性肝炎、慢性肝炎和肝癌的主要原因。Yu等[42]在 HBV高感染和原發(fā)性肝癌(PLC)高發(fā)病的啟東縣開展為期4 a的動物研究表明：食用硒可減少77.2% 的HBV感染和75.8% 的鴨肝癌前病變，長達8 a的隨訪數(shù)據(jù)顯示，食用硒化食鹽使PLC發(fā)生率降低了35.1%，停止補硒后，對HBV的抑制效應(yīng)還可持續(xù)3 a。Cheng等[43]發(fā)現(xiàn)，亞硒酸鈉抑制HBV復(fù)制的強度隨著濃度或處理時間的增加而增強。另外，丙肝患者的血清硒濃度也顯著低于正常人。

2.2.2 硒與豬細小病毒 豬細小病毒(Porcine parvovirus, PPV)是一類具有極強致病性的單股負鏈DNA病毒，是引起母豬繁殖障礙的主要病原體，給養(yǎng)殖業(yè)帶來了巨大經(jīng)濟損失。魏戰(zhàn)勇等[44]通過四唑鹽(3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-2- H-tetrazolium bromide, MTT)比色法測定不同硒化物對PK15細胞中PPV的抑制強度發(fā)現(xiàn)：硒蛋氨酸、亞硒酸鈉、海藻硒多糖對在同等濃度下對PPV復(fù)制的抑制作用依次增強，抑制強度與濃度呈正相關(guān)。由于高濃度的亞硒酸鈉對細胞具有較強毒性，故可認定亞硒酸鈉抑制病毒復(fù)制一定程度上取決于其損害了宿主細胞的生長。甘露醇和還原型谷胱甘肽能協(xié)同增強硒的抗病毒作用。該試驗還說明了硒是通過清除氧自由基而抑制PPV的復(fù)制。

2.2.3 硒與單純皰疹病毒 單純皰疹病毒屬于α皰疹病毒科，是具包膜的雙鏈DNA病毒，分為HSV-1和HSV-2兩個血清型，其主要特性是潛伏感染，患者多為終身攜帶，是人類病毒性疾病的常見病原體。王安平等[45]的試驗表明：硒憑借其清除自由基的能力、保護膜系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)完整和功能穩(wěn)定，阻止并破壞脂質(zhì)過氧化物形成，一定濃度的硒能在體外抑制非洲綠猴腎細胞(Vero)出現(xiàn)細胞病變效應(yīng)(cytopathic effect, CPE)，抑制HSV-1活性。

2.2.4 硒與豬圓環(huán)病毒 豬圓環(huán)病毒(Porcine circovirus, PCV) 是一類無囊膜的共價閉合單股環(huán)狀負鏈DNA病毒，呈二十面體對稱。將48只小鼠隨機分為基礎(chǔ)飲食培養(yǎng)的對照組和額外補充3% 酵母硒的實驗組，3 d適應(yīng)性培養(yǎng)及15 d飼料飼養(yǎng)后，體外注射PCV2，經(jīng)測定后發(fā)現(xiàn)實驗組小鼠通過每日膳食補硒能顯著降低脾臟、肝臟、肺病變的程度，這說明硒能抑制PCV2的活性，降低機體的炎癥反應(yīng)，減少由病毒感染引起的器官受損[46]。

2.3 硒與其他病毒

近年來，硒憑借其生理活性及功能引起了許多學(xué)者廣泛的關(guān)注，不少研究表明，硒或硒化物對多種病毒的生命活動有影響。例如：硒蛋白協(xié)同SOD清除雞體內(nèi)的自由基，降低傳染性法氏囊病毒對雞的致死率[47]；紫外線誘導(dǎo)的細胞凋亡可被人傳染性軟疣病毒編碼的硒蛋白阻斷[48]；硒蛋白可由腮腺炎病毒合成[49]；硒能抑制引發(fā)手足口病的腸道病毒71型的復(fù)制[50]；脊髓灰質(zhì)炎病毒的突變率可通過補硒顯著降低[24]；補硒對尼羅河病毒復(fù)制無顯著影響，但能降低病毒誘導(dǎo)性細胞死亡[51]；雛雞對馬立克氏病毒的抵御依靠硒清除自由基的能力[52]。

亞病毒只含有單一核酸或蛋白質(zhì)，目前分為類病毒、朊病毒、擬病毒、衛(wèi)星病毒和衛(wèi)星RNA。其中，類病毒是目前已知的最小植物病原體，不含蛋白質(zhì)，由單鏈環(huán)狀、閉合裸露的低分子量RNA構(gòu)成[53]。

朊病毒是不含核酸的傳染性蛋白分子，能通過血液、傷口、胎盤、性接觸、皮膚劃痕、唾液、蟲媒等多種傳播途徑感染人或動物，引發(fā)包括瘋牛病、羊騷擾病、克雅氏病在內(nèi)的多種致病性強、死亡率高的神經(jīng)退行性疾病[54]。作為農(nóng)業(yè)大國，我國的植物和經(jīng)濟作物長期遭受類病毒侵害，養(yǎng)殖業(yè)受到朊病毒的嚴重威脅，盡管目前關(guān)于硒與亞病毒之間的作用機制還未有深入研究，但值得推測的是，硒能借助其抗重金屬、減緩氧化應(yīng)激、提高免疫力等一系列生理功能對亞病毒產(chǎn)生一定的抵御力。

3 小結(jié)

硒獨特的生物學(xué)特性決定了它在人類健康中的重要地位，雖微量但不可或缺。硒作為氧化應(yīng)激的重要調(diào)控因子，無法在人體內(nèi)儲存與合成，需不斷從外界攝取以維持其動態(tài)平衡[55]，硒水平失衡導(dǎo)致人體內(nèi)環(huán)境和免疫系統(tǒng)失衡，健康合理的補硒至關(guān)重要。目前，世界范圍內(nèi)硒分布不均，我國居民日均硒攝入量低于《中國居民膳食指南》中的建議適宜攝入量，而缺硒會引發(fā)多種病毒性疾病和惡性腫瘤。由此可見，利用生物技術(shù)手段開發(fā)并推廣吸收效率高、安全、無毒、經(jīng)濟的富硒食品、含硒藥物和含硒保健品等硒產(chǎn)品具有實際性意義和廣泛的發(fā)展前景，特別是富硒食品既作為膳食結(jié)構(gòu)的重要組成部分，又是人體攝入硒的最主要途徑[56]。

富硒地區(qū)應(yīng)利用地理優(yōu)勢注重優(yōu)質(zhì)富硒農(nóng)產(chǎn)品的開發(fā)[57]，硒貧瘠地區(qū)可通過人工施肥使作物富硒來彌補土壤硒缺乏[58]。但是我國目前對硒制品的開發(fā)存在起步晚、行業(yè)標準不嚴謹、相關(guān)部門監(jiān)管不周等一系列問題[59]。因此，目前仍然需要深入研究硒的毒副作用，對硒化物的作用靶點展開更深入的探索，優(yōu)化硒的抗腫瘤和抗病毒作用機制，為開發(fā)和推廣應(yīng)用理想的硒產(chǎn)品奠定基礎(chǔ)，為推動人類健康事業(yè)的發(fā)展提供可行性參考。

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Research Progress of Antiviral Effects of Microelement Selenium in Animal Body

LV Qizhuang1, 2, YAN Qiu1, CHEN Yan1, ZHUO Yanling1, WANG Daobo1*

(1 College of Biology & Pharmacy, Yulin Normal University, Yulin, Guangxi 537000,China; 2 Guangxi Key Laboratory of Agricultural Resources Chemistry and Biotechnology, Yulin, Guangxi 537000, China)

Microelement selenium (Se) is indispensable to the normal life activities of human body as Se has the properties of anti-oxidation, anti-neoplastic and anti-heavy metals, and it can not only participate in regulating the immune response and hormone level of the body, but also can inhibit the replication of many kinds of viruses. Excessive or inadequate intake of Se will result in corresponding diseases. Selenium deficiency is common in China due to the uneven distribution of selenium in nature, and supplementation of Se appropriately and effectively is vital to build national health. This paper systematically summarized the antiviral effects of Se in several typical animal viruses based on the latest international and domestic research data to provide a theoretical reference for the study on the antiviral effects of Se and lay the foundation for developing and popularizing Se products including Se-enriched foods, organoselenium drugs, Se-enriched health products and so on.

Functional agriculture; Selenium (Se); Antiviral effect; Research progress

廣西科技計劃項目(桂科AA17202037，桂科AB16380164，2017GXNSFBA198025)和廣西高校中青年教師基礎(chǔ)能力提升項目(2017KY0548)資助。

(363583837@qq.com)

呂其壯(1989—)，男，河南泌陽人，博士，講師，主要從事分子病原學(xué)與免疫學(xué)研究。E-mail: lvqizhuang062@163.com

10.13758/j.cnki.tr.2018.06.008

S855.3

A