高月求

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院 (上海， 201023)

隨著高效高耐藥屏障抑制乙型肝炎病毒(HBV)復(fù)制的西藥不斷應(yīng)用，慢性乙型肝炎(CHB)的治療取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展，HBV的長(zhǎng)期抑制是可及目標(biāo)，也進(jìn)一步改善了疾病預(yù)后。在我國(guó)，中醫(yī)藥曾占據(jù)防治慢性乙型病毒性肝炎的主戰(zhàn)場(chǎng)，諸如抗炎保肝的五味子制劑、抑制病毒復(fù)制的苦參制劑等等。在核苷(酸)類似物和干擾素廣泛應(yīng)用的現(xiàn)實(shí)條件下，如何發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)，提高CHB的臨床療效，值得廣大中醫(yī)肝病專業(yè)人員的深思。

1 積極尋找抑制HBV病毒復(fù)制的中藥及成分

中藥抑制HBV的作用與化學(xué)藥物的差距十分明顯，以至于目前臨床已很少應(yīng)用苦參素制劑和葉下珠制劑。西藥抑制HBV病毒的研究進(jìn)展迅速[1]，在病毒侵入肝細(xì)胞、病毒在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制全過(guò)程、非特異性免疫和特異性免疫應(yīng)答諸多環(huán)節(jié)，都有新藥在進(jìn)行臨床前或臨床研究，似乎CHB的治愈將指日可待。CHB是HBV感染，以肝臟炎癥為主要表現(xiàn)的全身性疾病，其免疫應(yīng)答不全是主要病理機(jī)制。目前HBV生命周期研究已基本明了，但免疫發(fā)病機(jī)制的研究尚缺乏全景圖，表明CHB的免疫發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，缺乏明確的免疫調(diào)控靶點(diǎn)，因此根治CHB的夢(mèng)想還得繼續(xù)。盡管在多年的研究中并未發(fā)現(xiàn)療效優(yōu)于核苷類似物的抑制HBV病毒復(fù)制的中藥，但其中原因可能是中藥確無(wú)此作用，也可能是還未找到此類中藥。由于目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的抗HBV病毒藥物均未能理想的解決臨床抗HBV病毒的應(yīng)答不全、停藥復(fù)發(fā)等問(wèn)題。因此，根據(jù)HBV病毒復(fù)制周期和免疫應(yīng)答機(jī)制，建立高效篩選平臺(tái)，進(jìn)行臨床有效中藥作用靶點(diǎn)研究，進(jìn)一步積極尋找抑制HBV病毒復(fù)制的中藥，也是一個(gè)值得期待的研究方向。

2 積極發(fā)揮中醫(yī)藥調(diào)控免疫防治病毒性肝炎的優(yōu)勢(shì)，改善臨床伴隨癥狀

CHB的發(fā)病機(jī)制主要是免疫應(yīng)答不全或紊亂，中醫(yī)藥以調(diào)控人體功能狀態(tài)見(jiàn)長(zhǎng)，調(diào)控免疫可能是中醫(yī)藥治療病毒性肝炎的優(yōu)勢(shì)環(huán)節(jié)之一，但目前存在作用靶點(diǎn)不明確、研究方法局限等問(wèn)題。因此，在進(jìn)行中藥調(diào)控非特異或特異細(xì)胞免疫方法學(xué)研究的基礎(chǔ)上，研究中藥調(diào)控乙型肝炎特異性免疫調(diào)控作用，即使是免疫佐劑作用，也在一定程度上能夠發(fā)揮中醫(yī)藥作用和優(yōu)勢(shì)，提高臨床療效。

CHB常見(jiàn)癥狀為體倦乏力，間斷性發(fā)作，勞累后加重。多數(shù)患者有食欲減退、惡心、右季肋部疼痛或不適、腹脹痛等消化道癥狀。部分患者可有失眠、低熱、肌肉或關(guān)節(jié)酸痛。女性患者可出現(xiàn)月經(jīng)改變，這些臨床癥狀嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。中醫(yī)辨證論治可有效改善，提高患者生活質(zhì)量?；凇澳I為作強(qiáng)之官”“肝為羆極之本”“脾主肌肉”中醫(yī)理論，辨證應(yīng)用補(bǔ)腎的二仙湯、養(yǎng)肝的一貫煎、健脾的四君子湯等方藥可明顯改善患者的乏力癥狀。

3 保肝降酶

抑制病毒復(fù)制是CHB的關(guān)鍵治療環(huán)節(jié)，但不是全部，近期韓國(guó)有研究表明[2]，肝臟炎癥的血清酶學(xué)長(zhǎng)期正常，可明顯減少肝硬化和原發(fā)性肝癌的發(fā)生率。多年的臨床實(shí)踐已經(jīng)證實(shí)，中醫(yī)藥的保肝降酶、利膽退黃作用優(yōu)勢(shì)明顯，目前臨床上保肝降酶作用的中藥新藥品種豐富，療效肯定。廣泛應(yīng)用的五味子制劑、垂盆草制劑、山豆根制劑、熊膽膠囊、八寶丹等制劑療效明確，進(jìn)一步研究高效安全、作用機(jī)制明確、有效成分明確的保肝降酶、利膽退黃作用中藥新藥將是該類中藥得到西醫(yī)同行認(rèn)可和走向世界的關(guān)鍵所在。因此，中藥新藥研發(fā)和海外市場(chǎng)開(kāi)拓可以定位在保肝降酶方面。

4 抗肝纖維化

抗肝纖維化作用也是中醫(yī)藥治療慢性乙型肝炎的一大優(yōu)勢(shì)，目前尚無(wú)以抗肝纖維化為適應(yīng)癥的西藥上市，臨床主要應(yīng)用的均是中成藥或中藥，通過(guò)臨床再評(píng)價(jià)進(jìn)一步優(yōu)化抗纖維化中成藥的最佳適應(yīng)癥和療程，以前后肝臟組織學(xué)評(píng)估療效是臨床推廣應(yīng)用的關(guān)鍵。

5 中西醫(yī)聯(lián)合的臨床應(yīng)用研究

在臨床實(shí)踐中，采取中西醫(yī)聯(lián)合治療，可以充分發(fā)揮中醫(yī)藥的多靶點(diǎn)作用特征，作用于HBV感染的各個(gè)環(huán)節(jié)，有可能在病理生理機(jī)制不明確的條件下提高臨床療效。眾多臨床研究也證實(shí)了中藥的臨床療效。在“十一五”國(guó)家傳染病科技重大專項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲的臨床研究中，針對(duì)CHB(ALT 1～2ULN)炎癥≥G2者，以中藥模擬劑聯(lián)合恩替卡韋為對(duì)照，應(yīng)用靈貓方(淫羊藿、生黃芪、貓爪草、丹皮、胡黃連、青皮)聯(lián)合恩替卡韋治療1年，HBeAg陰轉(zhuǎn)率顯著提高(22.83%vs11.81%，P﹤0.05)，治療組患者肝臟炎癥等級(jí)≤G2者比例從33.30%提高到72.50%(P﹤0.05)[3]。在“十二五”國(guó)家傳染病科技重大專項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床研究，以中藥模擬劑聯(lián)合恩替卡韋為對(duì)照，應(yīng)用補(bǔ)腎健脾利濕方(淫羊藿、生黃芪、炒白術(shù)、貓爪草、仙鶴草、升麻、連翹、牡丹皮、青皮、苦參)聯(lián)合恩替卡韋治療HBeAg陰性CHB，療程120周HBsAg陰轉(zhuǎn)率顯著提高(5.16%vs1.29%，P﹤0.05)，HBsAg下降≥50%的比例顯著提高(32.54%vs20.17%，P﹤0.05)。治療組患者治療后肝臟炎癥和纖維化評(píng)分顯著改善[4]。一項(xiàng)Meta分析研究也表明，納入符合標(biāo)準(zhǔn)的616項(xiàng)研究和8項(xiàng)RCT研究(624例)，聚乙二醇干擾素聯(lián)合中藥治療在血清HBV DNA清除率 (64.5%vs45.0%)、血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率(47.4%vs33.5%)和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(39.2%vs23.1%)方面的療效均優(yōu)于聚乙二醇干擾素治療[5]。

治療CHB的中藥常與抗病毒藥物中西醫(yī)聯(lián)合使用，在進(jìn)行聯(lián)合用藥探索性研究時(shí)，聯(lián)合方案中中藥作用靶點(diǎn)選擇需要考慮調(diào)控免疫、抗肝纖維化、保肝降酶、利膽退黃、提高生活質(zhì)量等。在臨床療效初步確證后，應(yīng)進(jìn)行必要的作用機(jī)制研究，明確作用靶點(diǎn)。