田璇，裴璐璐，王瀟，劉新靜，許予明，宋波

卒中是全世界死亡和殘疾的主要原因之一，具有高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高致死率、高致殘率的特點(diǎn)，也是我國第一位的致死、致殘性疾病[1]。白細(xì)胞介素-33（interleukin-33，IL-33）及其受體ST2與多種疾病密切相關(guān)，如心血管疾病、過敏性疾病、炎癥性腸病等，是潛在的診斷和預(yù)后的生物標(biāo)志物[2]。近來，許多研究證實(shí)IL-33/ST2信號通路也參與了卒中的發(fā)病機(jī)制。本文就IL-33/ST2信號通路在卒中中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 IL-33、ST2及其信號通路

1.1 IL-33的結(jié)構(gòu)與分布 IL-33位于人類9號染色體（9p24.1）的IL-33基因編碼，全長有270個(gè)氨基酸。N端具有螺旋-轉(zhuǎn)角-螺旋同源結(jié)構(gòu)域，對其核定位、與異染色質(zhì)結(jié)合和轉(zhuǎn)錄抑制因子功能很重要[3]。位于細(xì)胞外的C端是IL-1樣結(jié)構(gòu)域，可以與受體ST2結(jié)合。在健康的人體組織中，IL-33主要在基質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，包括內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞及特化的成纖維細(xì)胞[4]。IL-33也在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）中廣泛而豐富地表達(dá)，現(xiàn)在普遍認(rèn)為IL-33在星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)[5]。

1.2 ST2的結(jié)構(gòu)與分布 ST2是Toll樣受體/IL-1受體超家族的一員，是IL-33唯一的受體，其編碼基因IL1RL1位于人染色體2q12.1。由于選擇性剪切，ST2主要有兩種亞型：ST2L和sST2。ST2L是一種跨膜型受體，其結(jié)構(gòu)包括細(xì)胞外、跨膜、細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域3部分，細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域可與IL-33結(jié)合；sST2是一種細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域與ST2L相似的可溶性受體，因其可與STL2競爭結(jié)合IL-33從而阻斷IL-33/ST2下游信號通路的激活，所以又被稱為“誘騙受體”[6]。ST2可由不同的免疫細(xì)胞產(chǎn)生，包括巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和肥大細(xì)胞，其在CNS細(xì)胞中的表達(dá)和分布仍然存在爭議[6]。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，通過流式細(xì)胞術(shù)ST2在小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞中大量表達(dá)，在少突膠質(zhì)細(xì)胞中沒有表達(dá)[5]。

1.3 IL-33/ST2信號通路的激活 作為炎性因子，IL-33在細(xì)胞損傷或壞死時(shí)被釋放至細(xì)胞外，引發(fā)一系列炎癥反應(yīng)。被釋放的IL-33激活ST2L，而后募集IL-1受體輔助蛋白與ST2L形成異二聚體復(fù)合物，啟動(dòng)下游信號通路，依次募集髓樣分化初級反應(yīng)蛋白88，IL-1受體相關(guān)激酶1或4和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）受體相關(guān)因子6（TNF receptorassociated factor 6，TRAF6）。TRAF6進(jìn)一步誘導(dǎo)絲裂原相關(guān)蛋白激酶和核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）激酶抑制劑途徑的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活許多炎癥介質(zhì)和轉(zhuǎn)錄因子的產(chǎn)生，如p38、c-Jun氨基末端激酶、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶和NF-κB，最終驅(qū)動(dòng)Th2細(xì)胞因子和趨化因子產(chǎn)生[7]。IL-33還具有調(diào)節(jié)NF-κB等轉(zhuǎn)錄因子活性的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)特性[7]。在細(xì)胞應(yīng)激時(shí)，IL-33、ST2L和sST2的表達(dá)均有所上調(diào)，IL-33同時(shí)也與sST2結(jié)合，阻斷IL-33/ST2L之間的相互作用和下游信號通路的激活，是機(jī)體避免IL-33過度激活的一種調(diào)節(jié)機(jī)制[8]。

總之，IL-33是參與固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的重要介質(zhì)，IL-33/ST2信號通路的激活可誘導(dǎo)Th2免疫應(yīng)答，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。

2 IL-33/ST2信號通路對動(dòng)脈粥樣硬化的影響

目前關(guān)于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)IL-33/ST2L軸表達(dá)模式的研究很少。在一項(xiàng)關(guān)于動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)樣本的免疫組織化學(xué)研究中，ST2L在有癥狀和無癥狀動(dòng)脈粥樣硬化患者斑塊中的T細(xì)胞和新生血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)表達(dá)程度相似，而在有癥狀患者斑塊的巨噬細(xì)胞內(nèi)表達(dá)顯著增多。基于這些觀察結(jié)果，作者假設(shè)IL-33/ST2L軸驅(qū)動(dòng)斑塊的形成和最終破裂，然而由于樣本量較小沒有得出因果關(guān)系[9]。最近又有人提出IL-33可能通過誘導(dǎo)趨化因子CXCL1的表達(dá)參與斑塊進(jìn)展[10]。然而，目前的總體證據(jù)還是支持IL-33具有動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)作用的結(jié)論，主要通過以下機(jī)制實(shí)現(xiàn)：誘導(dǎo)T細(xì)胞發(fā)生Th1向Th2極化、增加動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)性天然氧化低密度脂蛋白IgM抗體、抑制泡沫細(xì)胞形成、刺激2型固有淋巴細(xì)胞、促使巨噬細(xì)胞向M2型極化和增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞[11]。作為動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素，原發(fā)性高血壓患者sST2水平較高，而IL-33水平較低[12]。此外，sST2被認(rèn)為是亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，其水平與目前公認(rèn)的危險(xiǎn)因素，如LDL-C、C反應(yīng)蛋白和頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度呈正相關(guān)[12]。

3 IL-33/ST2信號通路對卒中的影響

3.1 IL-33/ST2信號通路對缺血性卒中的影響IL-33基因單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）的遺傳變異與缺血性卒中的發(fā)生密切相關(guān)。Liang Guo等[13]對中國北方缺血性卒中患者及健康人群的IL-33基因進(jìn)行SNP基因分型測定，經(jīng)二元Logistic回歸分析后發(fā)現(xiàn)只有rs4742170位點(diǎn)基因多態(tài)性與缺血性卒中顯著相關(guān)，是缺血性卒中的保護(hù)因子，為研究缺血性卒中的發(fā)病機(jī)制、治療和預(yù)防提供了新的契機(jī)。

IL-33/ST2信號通路可通過影響梗死體積和神經(jīng)功能、調(diào)節(jié)卒中后炎癥反應(yīng)等影響卒中嚴(yán)重程度。大腦中動(dòng)脈阻塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）處理后的小鼠IL-33 mRNA和ST2水平顯著增高[5]。ST2受體缺陷可增大梗死體積，增加神經(jīng)元死亡，加重組織損傷和神經(jīng)功能缺損。體外應(yīng)用IL-33可顯著減少小鼠梗死體積，改善神經(jīng)功能[14]。然而，Yi Luo等[15]發(fā)現(xiàn)小鼠MCAO處理后IL-33 mRNA和蛋白水平明顯降低，但處理前注射IL-33仍可明顯改善處理后的神經(jīng)功能、減少細(xì)胞水腫和梗死體積。大量研究表明腦缺血后炎癥反應(yīng)是疾病進(jìn)展的主要原因，是缺血性卒中的重要病理機(jī)制之一。IL-33/ST2信號通路參與調(diào)節(jié)缺血性卒中后炎癥反應(yīng)，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。IL-33可調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡和Th17應(yīng)答改善缺血性卒中的預(yù)后，具體表現(xiàn)為促進(jìn)Th2抗炎免疫應(yīng)答和抑制Th1、Th17免疫應(yīng)答[14-15]。IL-33還可通過增加缺血灶周圍M2型巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞和IL-4表達(dá)及降低星形膠質(zhì)細(xì)胞活性發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[14]。最近，Yuanyuan Yang等[5]證明IL-33/ST2信號通路可誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞由M1型向M2型轉(zhuǎn)變并刺激其產(chǎn)生IL-10發(fā)揮對缺血性卒中的神經(jīng)保護(hù)作用。

IL-33/ST2信號通路還可以影響缺血性卒中的預(yù)后轉(zhuǎn)歸。目前，有關(guān)缺血性卒中發(fā)生后人體內(nèi)IL-33水平變化的研究結(jié)果不相一致，但是仍然提示IL-33可能是缺血性卒中潛在的診斷及預(yù)后標(biāo)志物[14，16-17]。sST2對缺血性卒中的影響目前研究結(jié)論較為一致。較高的sST2與缺血性卒中的發(fā)生、較高的NIHSS評分和梗死體積及不良的功能預(yù)后（mRS評分＞2分）相關(guān)，且多因素校正后仍為卒中不良預(yù)后的預(yù)測因子[14，18-21]。sST2還與超敏C反應(yīng)蛋白水平呈正相關(guān)，是AIS后發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測因子[20-21]。而Benjamin Dieplinger等[18]發(fā)現(xiàn)較高的sST2雖然與AIS發(fā)生后90 d全因死亡相關(guān)，但多因素分析后無預(yù)測價(jià)值?？傮w而言，目前的研究結(jié)果支持sST2可能是缺血性卒中診斷、并發(fā)癥及預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物，有進(jìn)一步研究的價(jià)值。

3.2 IL-33/ST2信號通路對出血性卒中的影響IL-33/ST2信號通路可能對ICH有神經(jīng)保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)，ICH小鼠的腦組織IL-33明顯降低，ST2L顯著增高。經(jīng)腦室注射IL-33可減輕ICH導(dǎo)致的神經(jīng)功能障礙和腦組織水腫，減少細(xì)胞死亡，抑制促炎細(xì)胞因子表達(dá)、細(xì)胞凋亡與自噬，而經(jīng)腦室注射sST2則會(huì)促進(jìn)細(xì)胞凋亡與自噬，加重腦組織損傷和神經(jīng)功能障礙[22]。

IL-33/ST2信號通路可能對蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）有神經(jīng)毒性作用。SAH患者腦脊液中ST2升高，SAH小鼠IL-33表達(dá)上調(diào)并伴有促炎細(xì)胞因子（IL-1β和TNF-α）的升高，表明IL-33/ST2信號通路可能在SAH炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[23-24]。Jiangbiao Gong等[25]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)血清IL-33隨著動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血嚴(yán)重程度評分和血清C反應(yīng)蛋白的升高而顯著升高，血清IL-33是發(fā)病后6個(gè)月死亡和不良預(yù)后（GCS評分：1～3分）的預(yù)測因子，提示IL-33可能為其嚴(yán)重程度及預(yù)后的生物標(biāo)志物。

IL-33/ST2信號通路與卒中密切相關(guān)，不僅可以調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，還可以通過調(diào)節(jié)卒中后炎癥反應(yīng)，尤其是誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞向M2型轉(zhuǎn)變和Th2免疫反應(yīng)，從而影響卒中的發(fā)生發(fā)展、嚴(yán)重程度和預(yù)后。IL-33及其受體sST2是卒中潛在的生物標(biāo)志物，為卒中的診斷和預(yù)后預(yù)測提供了一定的參考價(jià)值。IL-33/ST2信號通路在卒中發(fā)病機(jī)制、炎癥調(diào)節(jié)和預(yù)后轉(zhuǎn)歸等方面的作用還需要多中心、大規(guī)模的臨床研究與進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究。

【點(diǎn)睛】IL-33/ST2信號通路與卒中密切相關(guān)，可通過影響動(dòng)脈粥樣硬化、卒中后炎癥反應(yīng)影響卒中的發(fā)生發(fā)展、嚴(yán)重程度及預(yù)后。